支凡，王青，杨永仕，李宏

过敏性疾病(allergic disease)又称为变态反应性疾病，是由于机体对过敏原产生异常免疫反应引起的一大类疾病，主要包括支气管哮喘、过敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)、特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)、食物过敏、药物过敏和严重过敏反应等[1]。随着工业化进程、生活环境和生活方式的改变，过敏性疾病的患病率正急剧上升[1-2]。世界变态反应组织(WAO)白皮书估计全球过敏性疾病的患病率为10%～40%[1]。国内研究报道，我国AR自报患病率从2005年的11.1%上涨到2011年的17.6%，6年间AR自报患病率显著增加，其中28%的AR患者并发支气管哮喘，成为我国最常见的慢性疾病[3]。最新研究表明，我国20岁及以上人群支气管哮喘的患病率为4.2%，患者总数达4 570万[4]。过敏性哮喘(allergic asthma)是支气管哮喘的一个重要表型，占成人哮喘50%以上，儿童哮喘80%以上[5]。

奥马珠单抗(omalizumab)是重组人源化抗免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)单克隆抗体，能剂量依赖性降低游离IgE水平，同时抑制IgE与效应细胞表面的高亲和力受体FcεRI结合，减少炎症细胞激活和炎症介质释放，还能下调高亲和力受体FcεRI表达[6-7]。奥马珠单抗可通过多种途径作用于效应细胞，进而快速有效地控制过敏症状[8]。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)2003年批准奥马珠单抗用于治疗IgE介导的儿童(≥6岁)和成人中重度持续性过敏性哮喘，2014年批准奥马珠单抗用于治疗12岁以上人群慢性荨麻疹[8]。

2018年3月奥马珠单抗在中国内地上市，被批准用于治疗IgE介导的儿童(≥6岁)和成人中重度持续性过敏性哮喘。目前关于奥马珠单抗在中国人群中使用的安全性研究报道尚少，其不良反应受到广泛关注，且在临床使用中，还没有统一的标准化奥马珠单抗注射治疗护理管理流程。本文回顾性分析在北京协和医院变态(过敏)反应科接受奥马珠单抗治疗患者的不良反应，对其安全性进行初步分析，并提供护理治疗管理流程以供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究纳入2018年3月至2019年12月在北京协和医院变态(过敏)反应科就诊且符合纳入标准，并自愿接受奥马珠单抗注射治疗的过敏性疾病患者138例。所有参与患者或其法定监护人均被详细告知奥马珠单抗治疗注意事项并签署知情同意书。

纳入标准：诊断标准符合全球哮喘防治创议[9]、过敏性鼻炎诊疗指南[10]、特应性皮炎诊疗指南[11]或荨麻疹诊疗指南[12]，并自愿接受奥马珠单抗注射治疗的过敏性疾病患者。根据国内外用药经验，对于超国内批准用药范围的患者，均详细告知相关情况，并签署知情同意书。

过敏原检测：对入组患者进行过敏原皮肤试验检测。采用Thermo Fisher Scientific公司Immuno-CAP-1000体外过敏原检测系统进行血清总IgE、过敏原特异性IgE(specific-IgE,sIgE)检测。血清sIgE浓度≥0.35kUA/L判定为阳性。

临床资料收集：使用登记表格收集患者临床资料，包括性别、年龄、诊断、过敏原检测结果、每次奥马珠单抗注射剂量、每次注射后观察情况、不良反应记录。观察患者是否出现不良反应作为药物安全性的评估指标。

1.2 治疗方法

依据相关诊疗指南[7,9-12]及奥马珠单抗说明书[13]推荐计算奥马珠单抗注射剂量。每2周或4周进行1次皮下注射治疗，每次注射75～600 mg，若注射剂量≤150 mg，则于一个部位皮下注射；若注射剂量>150 mg，则按需分1～4个部位分别皮下注射。注射部位均选择上臂外侧三角肌区进行皮下注射给药，注射前后均进行生命体征监测，并观察有无不良反应。前3次注射后观察2 h，后续注射则观察30 min。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入138例过敏性疾病患者，其中男性66例(47.8%)，女性72例(52.2%)。入组患者年龄6～69岁，平均年龄(36.2±15.7)岁，成人115例(83.3%)，儿童23例(16.7%)。入组患者中64例诊断为1种过敏性疾病，其中慢性特发性荨麻疹40例(29.0%)，过敏性鼻炎14例(10.1%)，特应性皮炎6例(4.3%)，支气管哮喘4例(2.9%)；其余74例(53.6%)患者均诊断2种及以上过敏性疾病，其中56例(40.6%)患者并发2种过敏性疾病，16例(11.6%)患者并发3种过敏性疾病，2例(1.4%)患者并发4种过敏性疾病。血清总IgE为195.5(86.4,462.5)kU/L，血清过敏原sIgE检测阳性92例(73.6%，92/125)，其中花粉阳性最多(43.2%)，其次为吸入物混合(41.6%)、尘螨(34.4%)、霉菌(16.8%)、食物(12.0%)和动物皮屑(8.8%)(表1)。

实践民俗学需要关注个人叙事，这不仅是深入了解当地人的要求，而且是创新民俗志书写和研究范式的要求。我们有必要从实证的民俗志书写理念转到对话与交流的民俗志书写理念上来。

表1 入组患者一般情况

2.2 奥马珠单抗注射治疗情况

接受奥马珠单抗治疗起始剂量150 mg皮下注射23例(16.7%)，300 mg皮下注射106例(76.8%)，450 mg皮下注射7例(5.1%)，600 mg皮下注射2例(1.4%)。经主管医生评估，随症状变化调整注射频次和注射剂量。入组患者共累计接受奥马珠单抗治疗442次，其中注射75 mg剂量4次，150 mg剂量74次，300 mg剂量322次，450 mg剂量39次，600 mg剂量3次。

入组患者中，接受奥马珠单抗注射治疗1次42例(30.4%)，注射治疗2次21例(15.2%)，注射治疗3次19例(13.8%)，注射治疗4次25例(18.1%)，注射治疗4次以上31例(22.5%)。

入组患者共累计接受奥马珠单抗注射851针次，其中男性接受奥马住单抗注射380针次，女性接受奥马住单抗注射471针次；成人接受奥马珠单抗注射759针次，儿童接受奥马珠单抗注射92针次。

2.3 不良反应发生情况

138例过敏性疾病患者接受奥马珠单抗治疗，共5例(3.6%)患者出现不良反应，累计出现不良反应10次，不良反应发生率为2.3%。

在5例出现不良反应的患者中，每次注射剂量均为300 mg，每4周进行一次注射治疗。其中女性4例，男性1例，男性与女性接受奥马珠单抗治疗发生不良反应的比例无明显差异(P>0.05)。成人4例，儿童1例，成人与儿童接受奥马珠单抗治疗发生不良反应的比例无明显差异(P>0.05)。过敏原检测阴性3例，阳性2例，过敏原检测阴性与阳性患者接受奥马珠单抗治疗发生不良反应的比例无明显差异(P>0.05)。诊断荨麻疹4例，过敏性鼻炎3例，支气管哮喘2例，不同过敏性疾病患者发生不良反应的比例无明显差异(P>0.05)。

5例患者累计发生10次不良反应，4例(80%)发生在首次接受奥马珠单抗注射治疗时。接受奥马珠单抗治疗4次以后，所有患者未见不良反应发生，未观察到危及生命的严重不良反应发生。10次不良反应均发生在300 mg注射剂量，其余注射剂量未观察到不良反应发生。5次(50%)不良反应发生在注射治疗0.5 h，2次在注射治疗1 h，1次在注射治疗时，1次在注射治疗5 min，1次在注射治疗2 h。全身不良反应6次(60%)，局部不良反应4次(40%)。从不良反应的临床表现看，诉全身皮肤瘙痒、红斑、风团4次，头晕1次，局部瘙痒、风团、红晕4次，注射局部疼痛1次(表2)。

表2 发生不良反应患者情况

2.4 注射治疗管理流程

2.4.1 预约制度：由于奥马珠单抗药品价格昂贵、需冷链运输、药物配制有严格规范要求、现配现用、治疗剂量因人而异、给药后需留观等因素，为确保患者在使用奥马珠单抗治疗过程中的安全，需建立奥马珠单抗治疗预约制度。根据患者情况，按照不同注射次数、不同注射剂量分时段限定人数进行预约注射治疗。

2.4.3 运输方式：依据药物贮藏和运输要求，2 ℃～8 ℃条件下冷藏，不得冷冻。由药房指定专职配送人员携带药物冷藏箱全程冷链运输配送，与本中心指定工作人员交接，核对药物质量、药物名称、药物批号、配送数量、有效期、有无破损等情况，并做登记记录。

2.4.4 专人管理：指定专人负责核对药物。详细核对当天药物数量、给药剂量与对应患者信息是否符合。经双人核实药物全部信息和治疗医嘱并且确认患者在场后，方可配制药物。

2.4.5 配制流程：科室对护士进行相关技能知识的培训学习，指定专人严格按照药物使用说明配制药物。在配制过程中需注意无菌原则，检查药物是否完全溶解。妥善保管配制药物仪器，并定期检查仪器。

2.4.6 患者管理：建立用药前评估和注射后观察制度。用药前需对接受注射治疗患者的一般状况、生命体征、注射部位皮肤状况进行评估。指定专职护士进行注射，随时询问患者有无不适，及时调整注射速度。注射后按照留观要求对患者进行留观，并详细记录患者信息、注射时间、注射剂量及注射次数。

2.4.7 严密观察：根据药物使用指南对不同注射剂量、不同注射次数的患者进行严密观察，有无发生局部和/或全身不良反应，并及时向主管医生汇报，详细记录不良反应发生情况。对注射治疗次数不满3次的患者，注射后按要求观察2 h。注射次数>3次且历史注射记录未发生不良反应的患者可考虑观察0.5 h。

2.4.8 健康宣教：首次接受奥马珠单抗注射前需对患者进行充分的知情同意宣教，并定期对患者进行注射前后健康宣教，提高患者对疾病的认识和治疗依从性。过敏性疾病是系统性疾病，在治疗过程中制定个体化的宣教方案，发放宣传资料，在留观室播放宣教视频，帮助过敏性疾病患者提高自我管理的能力。

2.4.9 预防措施：设立专门的注射治疗区，备齐抢救药品和抢救器械。本中心制定了发生不良反应时规范化的处理流程以及抢救措施。

2.4.10 存档管理：科室建立患者管理档案，记录治疗注射前后随访信息，存档纸质表格，并录入电子数据库。

3 讨论

过敏性疾病的发病率不断升高，严重影响了患者的生活质量，对过敏性疾病治疗的需求也逐渐增高。越来越多的研究证实，奥马珠单抗在IgE介导的过敏性疾病中应用安全有效[14]。奥马珠单抗在我国Ⅲ期临床研究也证实，其在中国人群中的有效性和安全性与全球的研究数据[15]一致。奥马珠单抗在过敏性哮喘中的应用已积累了丰富的循证医学证据。奥马珠单抗能显著减少哮喘的急性发作，改善哮喘症状，减少急诊就诊和住院率，减少口服激素和急救药物的使用，提高患者的生活质量[7]。2018年EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南将奥马珠单抗列为慢性荨麻疹的三线治疗药物[16]。大量研究证实奥马珠单抗可用于难治性慢性荨麻疹的治疗，能显著减少风团数量并控制瘙痒症状，提高生活质量评分[17-18]。Wang等[19]对奥马珠单抗治疗重度特应性皮炎的疗效进行分析，发现43%的患者对奥马珠单抗治疗有效，特应性皮炎严重程度评分下降>50%。多项系统性评价指出奥马珠单抗能缓解过敏性鼻炎的症状，减少药物的使用，提高生活质量，且用药安全性令人满意[20-21]。

本研究5例患者累计发生10次不良反应，不良反应发生率为2.3%。4例患者(80%)在首次接受奥马珠单抗注射治疗时出现不良反应，而在接受奥马珠单抗治疗4次以上的患者中未观察到不良反应发生。12岁以上青少年和成人接受奥马珠单抗注射患者最常见的不良反应为头痛和注射部位的不良反应，包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒；6～12岁儿童的临床试验中，最常见的不良反应为头痛、发热和上腹痛，不良反应多为轻/中度[13]。本研究观察到全身不良反应6次(60%)，局部不良反应4次(40%)。主要表现为全身皮肤瘙痒、红斑、风团，局部瘙痒、风团、红晕，头晕和注射局部疼痛。一项研究纳入49例中重度过敏性哮喘患者进行了208次奥马珠单抗皮下注射治疗，研究发现奥马珠单抗注射治疗后，2例出现轻度乏力、嗜睡，1例出现双下肢水肿，1例每次注射2h内均发生皮肤瘙痒并可自行消退，1例注射后2 h出现大汗、头晕恶心并发生继发性高血压[22]。另一项研究纳入28例过敏性哮喘和5例慢性荨麻疹患者进行了141次奥马珠单抗注射治疗，共累计10例(30.3%)患者发生了14次(9.93%)不良反应，女性不良反应发生率高于男性，而不同诊断、不同剂量组之间未见明显差异。轻度速发型不良反应8次，表现为局部风团、皮温升高3次，头晕乏力嗜睡4次，心脏早搏1次；重度速发型不良反应1次，表现为头晕乏力伴冷汗；迟发型不良反应5次，表现为注射部位局部皮疹伴色素沉着3次；全身多发荨麻疹2次[23]。

本研究未观察到严重不良反应的发生。但奥马珠单抗包含5%的小鼠多肽，对人体来说属于异种蛋白，不能排除人体产生抗奥马珠单抗的抗体，仍存在针对小鼠多肽产生IgE介导速发型超敏反应的可能。目前尚未发现奥马珠单抗引起的血清病或血清病样综合征的报道，也未在接受奥马珠单抗治疗的患者中测得抗奥马珠单抗的抗体[24]。奥马珠单抗全球上市后的报告指出，严重过敏反应的发生频率为0.2%，大多数过敏反应发生在给药后2 h内[25]。在其使用说明书中也明确指出过敏反应可发生于首次注射后，但也可在治疗一年后发生[13]。尽管临床研究结果显示，奥马珠单抗的总体安全性良好，其不良反应发生率与对照组相当，大多数不良反应为轻/中度，且持续时间短[24]，但也应做好预防处理严重不良反应的措施。

北京协和医院变态(过敏)反应科作为全国变态反应学的发源地，长期接诊大量来自全国各地的过敏性疾病患者。随着奥马珠单抗纳入国家医保目录，自愿选择接受奥马珠单抗治疗的患者也在逐渐增多。建立规范化的奥马珠单抗治疗护理管理流程，可在确保患者治疗安全的同时，提高工作效率和工作质量。

通过不断地摸索和改善，本研究组建立了从预约制度到延续护理等一系列的管理措施。建立预约制度，科室按照不同注射次数、不同注射剂量分时段预约，一方面可以控制每日不同时间段接受奥马珠单抗注射治疗的患者数量，从而保证每一例接受治疗的患者都能得到优质的护理。另一方面，也缩短了患者就诊等待的时间，提高患者的满意度。建立交接制度和专人管理制度，明确分工和责任，提高工作质量，减少护理安全事件的发生。奥马珠单抗配制过程较繁琐，需要积极对护士进行奥马珠单抗相关知识和技能的培训，加强药物溶解及配制操作方法的总结，提高工作效率。严格执行注射药物前评估和注射后观察制度，确保患者在治疗过程中的安全。奥马珠单抗注射溶液具有一定的黏性，需安排专职护士进行注射，护士的注射手法、力度、注射速度、角度、时间和熟练程度都直接影响着患者治疗时的感受。在注射治疗时，需要随时询问患者有无不适，及时调整注射速度、注射角度。同时，注射后需要对患者进行严密地观察有无局部和/或全身不良反应发生，做好详细的治疗记录。值得注意的是，对在治疗过程中发生过不良反应的患者应加强护理观察，警惕不良反应再次发生。在每次治疗过程中，加强对患者进行健康宣教，制定个体化的宣教方案，提高患者对疾病的认识和治疗的依从性。此外，还需加强对奥马珠单抗注射治疗患者的心理支持。建立不良反应发生处置预案，制定规范的处理流程，明确医生护士在处理不良反应时的分工，备齐抢救药品和抢救器械，全力保证患者在治疗过程中的安全。建立健全患者管理档案，存档纸质表格，录入电子记录，定期随访记录，提高患者的满意度。

综上所述，过敏性疾病患者接受奥马珠单抗注射治疗不良反应发生率低，安全性高。本研究建立的护理管理流程为临床规范化用药提供了参考，确保患者在治疗过程中的安全，保证优质护理服务，提高患者满意度。目前在国内仍需更多的多中心、大样本和更长时间的临床观察全面评估奥马珠单抗长期使用的安全性。