杨 雄，高 伟，邱万胜，郭晓艳

陕西省榆林市神木市医院(神木719300)

慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD) 是各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍的疾病，具有高患病率及高病死率，已成为日益严重的全球健康问题。在过去的三十年中，由于人口逐步老龄化及多种导致CKD的原发性疾病发病率逐渐增高，CKD患者的数量亦大幅升高[1]。有研究报道，CKD患者约占全球总人口的11.5%，在64岁以上的患者中甚至达到35.8%[2-5]。在中国，随着人民物质生活的日益丰富，糖尿病(DM)患病率逐渐增高，糖尿病正逐渐成为我国发生CKD的首要原因，大约有40%的2型糖尿病患者形成CKD，因此CKD也成为我国不可忽视的公共卫生问题。

一般而言，CKD患者普遍存在营养不良和慢性炎症反应两种病理生理状态。营养不良与慢性炎症反应是导致CKD患者进行性加重的主要原因，慢性炎症反应可导致营养不良，而营养不良又可能诱导炎症反应发生，二者之间关系极为密切[6-8]。血清白蛋白可以反映患者营养状况，而血清球蛋白可以反映患者慢性炎症程度。并且与其他生理学指标一样，CKD患者白蛋白和球蛋白浓度也受多种因素的影响。近年来，有多个研究将白蛋白-球蛋白比值(Albumin-globulin ratio,AGR)作为一种新的预测指标用来评估疾病预后(如结直肠癌、鼻咽癌、肺癌和乳腺癌)并取得了较好的效果[9]，在CKD患者中却研究较少，因此，本次研究的主要目的是探索AGR水平在CKD患者中的临床意义及预后价值，为CKD患者的管理提供参考。

对象与方法

1 研究对象 收集2015年1月1日至2019年6月31日期间于神木市医院肾病门诊进行随访的CKD患者共1023例，并持续随访至2019年6月31日。应用肾小球滤过率(Glomerular filtration rate,GFR)评价肾功能。肾小球滤过率依据如下公式计算： GFR[ml/(min·1.73 m2)]=186×血肌酐(Serum Creatinine,SCR) -1.154×年龄-0.203×0.742(女性)×1.212。依据美国肾脏基金会所属“肾脏病预后质量倡议”工作组制定并由国际肾脏组织修改的分期标准对CKD患者进行分期[10]，具体分期如下：1期：GFR正常或升高，伴肾脏损害，GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)]。2期：GFR轻度下降，伴肾脏损害，GFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)]。3期：GFR中度下降， GFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)]。4期：GFR重度下降， GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)]。5期：肾衰竭，GFR<15 ml/(min·1.73 m2)]或透析。

本研究病例纳入标准：①CKD 3～5期患者；②患者依从性好。排除标准：①合并肿瘤等致死性疾病患者；②合并免疫系统疾病患者；③合并肝病患者；④依从性差的患者。本研究经神木市医院院伦理委员会批准，并严格按照赫尔辛基医学研究宣言进行，所有参与本次研究的患者均签署知情同意书。

2 研究方法 本次研究通过电子化病例管理系统获取CKD患者的人口学等基线数据，包括患者性别、年龄、体重指数(Body mass index,BMI)、吸烟史、酗酒史、疾病史及相关实验室数据。疾病史包括糖尿病(DM)、高血压、心血管疾病(CVD)、痛风和慢性肺病。血液和尿液检查包括血尿素氮(BUN)、肌酐、尿酸、白蛋白、AGR、白细胞计数(WBC)、血红蛋白、糖化血红蛋白A1c(HbA1c)、胆固醇、甘油三酯、钠、钾、钙、磷和尿蛋白/肌酐比值等。AGR的计算方法为：AGR=白蛋白/(总蛋白-白蛋白)。本次研究依据AGR水平将所有受试者划分为三个组：①低AGR组：AGR≤1.0；②中AGR组：1.1≤AGR<1.3；③高AGR组：AGR≥1.3[11-12]。所有患者定期在肾病门诊进行随访，以进行常规血液检查及治疗CKD相关并发症。

3 统计学方法 使用SPSS20.0统计软件进行数据分析，分类指标以频数(百分比)描述；连续指标以均值±标准差进行描述。采用卡方检验或单因素方差分析(ANOVA)比较各组分布差异；应用Log-rank检验比较各组中位生存时间的差异；应用COX模型探索CKD患者生存的影响因素。P<0.05视为差异有统计学意义。

结 果

1 患者基线特征分析 从表1中可以看出，不同AGR组别患者的性别比例、年龄及吸烟患者比例组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。酗酒患者在各组别间的差异有统计学意义，低AGR组患者酗酒比例高于中AGR组，且中AGR组患者酗酒比例高于高AGR组患者。各组CKD患者分期比例比较差异有统计学意义(P<0.05)。各组患者合并痛风、糖尿病、心血管疾病及慢性肺病的比例差异有统计学意义；中AGR组患者合并痛风的比例较高，高AGR组其次，低AGR组患者合并痛风的比例最低；低AGR组及中AGR组患者合并糖尿病的比例较高(均超过50%)，而低AGR组患者合并糖尿病的比例最低(约为29.44%)；低AGR组患者合并心脑血管疾病比例最高(达到56.02%)，中AGR组患者其次(约39.15%)，高AGR组患者合并心血管疾病最低。

不同组AGR、白蛋白水平、胆固醇水平、eGFR及甘油三酯的差异在组间有统计学意义(P<0.05)，低AGR组最低，中AGR组其次，高AGR组最高。尿素氮、肌酐及糖化血红蛋白在组间的差异有统计学意义，低AGR组最高，中AGR组次之，高AGR组最低。

表1 患者人口学特征及基线临床特征组间差异性分析

2 不同AGR水平患者生存时间分析 本次研究对所有的纳入对象进行了临床随访，并进行了心血管疾病相关死因生存时间的分析。可以看出三个组别患者的总体生存时间比较差异有统计学意义。进一步应用Bonfferroni法进行两两比较发现，低AGR组患者的中位生存时间高于中AGR组及高AGR组的中位生存时间(P=0.012)。见表2。

表2 不同组别患者中位生存时间分析

注：与中AGR组及高AGR组的中位生存时间比较，P<0.05

3 患者基线特征分析 首先将人口学因素及各临床因素纳入COX模型进行单因素分析，筛选影响因素。可以发现，通过单因素COX模型分析可筛选出年龄(对照为高于65岁患者)、糖尿病(对照为无糖尿病)、中ARP组(对照为低ARP)、高ARP组(对照为低ARP组)共四个影响因素。进一步将四个危险因素共同放入COX模型中，可以发现年龄低于65岁患者死亡的风险是高于65岁人群的0.28倍；合并糖尿病患者死亡的风险是无糖尿病患者的1.83倍；中ARP组的患者死亡的风险是低ARP组患者的0.56倍；高ARP组的患者死亡的风险是低ARP组患者的0.46倍。见表3。

表3 影响CKD患者生存因素分析

讨 论

近年来，有研究报道称血清白蛋白水平降低与多种疾病的不良预后显著相关[8]。在本次研究中，笔者发现AGR与CKD患者的心血管疾病相关，与AGR水平较低的患者相比，AGR水平较高的患者总体死亡风险较低。

白蛋白为评估营养状况的生物标志物。可导致低白蛋白血症的原因包括营养不良，肝损害，合并用白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)而导致肝脏白蛋白合成减少，以及肾或胃肠道功能不全导致蛋白质流失[13]。刘杰等[14]研究显示，在常规治疗基础上，通过增加复方α-酮酸的摄入，可以有效控制CKD患者的蛋白尿，进而显著提高血清白蛋白水平，达到延缓CKD进展的目的。但无论何种原因，低蛋白血症都能有效地预测发病率和死亡率[15]。低血清白蛋白通过多种机制对患者预后产生负面影响。白蛋白对致癌物质有抗氧化作用，并能稳定细胞生长和DNA复制[16]；另一方面，低蛋白血症可能提示患者存在营养不良，继而导致免疫功能紊乱，增加发生脓毒症的风险。

有研究证实，肾功能与炎性反应呈负相关。炎症是CKD中的重要病理生理过程，并且与CKD患者心血管事件的发展密切相关。导致CKD患者炎性反应的原因包括氧化应激、牙周病、细胞因子消除率降低、维生素D缺乏等[17]。此外，还有很多外部因素可导致终末期肾病患者的炎症反应，包括用于血液透析的透析液杂质和微生物质量以及腹膜透析导致的腹膜炎[18-19]。1995年Bergstrom等学者首先报道了C反应蛋白(CRP)与CKD患者病死率的关系。随后的研究发现CRP是预测CKD终末期患者预后的重要标记物[15]，并且越来越多的证据表明炎症在CKD中的重要作用，因此笔者也认为炎症是发病率和病死率的既定危险因素。

球蛋白是血清中非白蛋白蛋白的主要组成部分，由多种促炎蛋白组成，如免疫球蛋白、补体和C反应蛋白。球蛋白水平较高可以反映炎症或感染免疫反应[20-22]。白蛋白是一种反映患者营养状态的指标，同时受炎症状态的影响，且白蛋白应与炎性反应程度呈负相关。本次研究的主要指标AGR来源于白蛋白与非白蛋白的总蛋白水平的比值，因此它是同时反映CKD患者营养和炎性反应程度的指标。最近有多项应用AGR进行疾病预后评估的研究，但多数限于恶性肿瘤性疾病，这些研究发现术前AGR水平可以作为结直肠癌、鼻咽癌、肺癌和乳腺癌患者预后价值判断的有效标志物[23-24]。本次研究首次将AGR用于CKD人群预后的判断，并且发现与营养和炎症状态相关的白蛋白及球蛋白水平对CKD人群的预后判断有一定的参考价值。