陈淑娴，张立颖，褚俏梅，李子威，李方都△

1.上海市普陀区利群医院核医学科(上海 200333)；2.上海市普陀区利群医院眼科(上海 200333)

放射性131碘(131I)能够有效地治疗Graves病(GD)引发的甲状腺功能亢进(甲亢)，但临床发现GD患者伴常有甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)水平的升高，多考虑合并桥本甲状腺炎(HT)。GD和HT虽同属自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，但长期以来对于GD合并HT(GH)甲亢是否采用131I治疗颇有争议。本研究对治疗前伴有血TPOAb、TgAb阳性的甲亢患者与TPOAb、TgAb阴性的GD甲亢患者比较，拟通过患者血清白介素-17(IL-17)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平的变化，比较和分析数据间的相关性，了解TPOAb、TgAb对131I治疗的影响，用于监测GD甲亢治疗效果和预后判断。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年6月至2017年12月期间于核医学科门诊接受131I治疗的38例Graves病患者为治疗组，男12例，女26例。诊断标准：①临床甲亢症状和体征；②甲状腺弥漫性肿大，少数病例可以无甲状腺肿大；③血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；④眼球突出和其他浸润性眼征；⑤胫前黏液性水肿；⑥TRAb或TSAb阳性。以上标准中①～③项为诊断必备条件，④～⑥项为诊断辅助条件[1]。本研究通过医院伦理委员会批准，所有入选患者均自愿选择放射性131I治疗，并签署了知情同意书。131I治疗剂量参照方案《131I治疗格雷夫斯甲亢指南(2013版)》[2]，结合患者的年龄、病情、病程、甲状腺质地等个体情况适当加减剂量，一次性口服治疗，剂量范围为3.8～7.4 mCi，平均剂量为(4.26±2.01) mCi。将患者分为两组，伴有血清TPOAb或TgAb水平显著增高的患者为GH组(26例)，男性6例，女性20例，平均年龄(43.2±11.4)岁；血清TPOAb和TgAb水平均正常或仅少许增高的患者为GD组(12例)，男性6例，女性6例，平均年龄(53.3±10.2)岁；另选年龄和性别相匹配的健康体检者28例，设为对照组，男性13例，女性15例，平均年龄(48.6±15.1)岁，均为健康体检的成年人，排除甲状腺相关疾病等自身免疫学疾病，查体提示无甲状腺肿大及结节，血清甲状腺激素在正常水平。

2 研究方法

2.1 血样本采集：所有治疗组患者均分别在131I治疗前、治疗后(经131I治疗后12～36个月)采集血样本。全部患者和健康对照组均于清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，于无添加剂的干燥真空采血管内静置5～10 min，离心分离出血清，贮存于-42℃冰箱待测。

2.2 血清学检测：采用COBAS601全自动电化学发光免疫分析仪检测全部患者治疗前后和对照人群的血清游离甲状腺三碘原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、超敏促甲状腺激素(sTSH)、TPOAb、TgAb和促甲状腺素受体抗体(TRAb)水平，试剂由ROCHE公司提供；采用Multiskan MK3酶标仪检测血清IL-17、IGF-1水平，试剂为ADL公司提供的酶联免疫吸附检测(ELISA)试剂盒。全部检测过程均严格按产品说明书进行操作。TPOAb > 68 U/ml或TgAb > 230 U/ml判定为显著增高。

结 果

1 患者治疗前与治疗后组间血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb水平比较 见表1、2。患者131I治疗前，GD组和GH组血清IGF-1、IL-17及TRAb水平均高于对照组，其差异有统计学意义(P< 0.05)，而GD组血清IGF-1、IL-17、TRAb水平与GH组比较，其差异均无统计学意义(P> 0.05)。治疗后GD组和GH组血清IGF-1、IL-17及TRAb水平均高于对照组，其差异有统计学意义(P< 0.05)。治疗前GD组血清TPOAb 、TgAb水平与对照组差异均无统计学意义(P>0.05)，但GH组血清TPOAb、TgAb水平均高于GD组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后GD组血清TPOAb 、TgAb水平与对照组差异亦均无统计学意义(P>0.05)，但GH组血清TPOAb 、TgAb水平均高于GD组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2 两组患者治疗前后血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb水平变化 见表3。治疗后GD组和GH组血清IGF-1水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P< 0.01)，GD组血清IL-17水平与治疗前差异无统计学意义(P> 0.05)，而GH组血清IL-17水平高于治疗前，差异有统计学意义(P< 0.05)。GD组治疗后血清TPOAb、TgAb和TRAb水平与治疗前比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)。GH组治疗后血清TPOAb水平低于治疗前，差异有统计学意义(P< 0.05)；血清TgAb和TRAb水平与治疗前比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)。

表1 治疗前组间血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb比较

注：与对照组比较，*P<0.05，△P<0.01；与GD组比较，▲P<0.05，#P<0.01

表2 治疗后组间血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb比较

注：与对照组比较，*P<0.05，△P<0.01；与GD组比较，▲P<0.05，#P<0.01

表3 两组患者血清IGF-1、IL-17、TPOAb、TgAb和TRAb治疗前后变化

注：与治疗前比较，*P<0.05，△P<0.01

3 两组患者治疗后血清TPOAb、TgAb水平变化率及甲减发生率 治疗后1年，按含量增加或降低幅度大于50%计算，GH组血清TPOAb、TgAb水平降低有17例，约占65.4%，增高仅为3例，占11.5%。治疗后1年，38例患者中有20例发生甲状腺功能减退，其中，GD组有8例，占66.7%；GH组有12例，占46.2%。

讨 论

GD和HT虽然同属自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，但发病机制不同，GD主要由Th2介导免疫应答，因产生TRAb导致甲亢及甲状腺肿大，而HT以Th1介导免疫应答为主，产生TGAb和TPOAb，最后引发甲状腺组织结构破坏和甲状腺功能低下。国内外学者认为HT和GD可能相互转换或合并发病，并经病理诊断证实[3]。放射性131I能够有效治疗GD甲亢，但在初诊时常发现TPOAb和TgAb阳性，若患者血TPOAb和TgAb水平存在升高半年以上，多认为是GH[4]，由于GD和HT临床上较难以诊断，而TPOAb和TgAb阳性可能影响131I疗效及增加甲减发生率，故长期以来GH甲亢是否采用131I治疗存在争议[5]。

Th17细胞属CD4+效应T细胞亚群，参与介导炎性反应、自身免疫性疾病的发生和发展。分化成熟的Th17分泌IL-17，在多种自身免疫性疾病和炎性疾病中起关键作用[6]。有研究表明Th17在GD发病过程中发挥重要的作用[7]。临床观察发现GD和HT初诊或缓解的患者血IL-17水平均明显升高，且HT患者血清IL-17浓度与TPOAb呈正相关，认为IL-17参与了AITD的发病及HT的免疫失平衡过程[8]。也有发现GD甲亢131I治疗前Th17相关因子增高，治疗 1～3个月后逐渐降低，反映Th17轴在GD发病和病情进展中也发挥作用[9-10]。

IGF-1是一类单链多肽，结构上与胰岛素原相似，已发现甲状腺上皮细胞和甲状腺滤泡细胞存在自分泌IGF-1，且通过与细胞表面IGF-1受体(IGF-1R)结合而发挥其生物学活性，是甲状腺滤泡细胞生长和分化的重要生长因子，并在甲状腺相关疾病的发生和发展中起到了重要的作用[11]。而IGF-1与IGF-1R过量结合则导致甲状腺细胞的增生和分化[12]。临床研究还发现，甲亢患者血清 IGF-1水平显著高于甲减患者[13]。

本文研究显示，无论GD还是GH甲亢，治疗前患者血清IGF-1和IL-17水平均升高，反映了甲亢患者发病时的自身免疫状态和炎症程度。经131I治疗后，两组患者血清IGF-1水平逐渐下降，说明IGF-1与甲亢缓解过程密切相关，IGF-1的自分泌降低，刺激甲状腺生长作用减轻，甲状腺素分泌减少。在另一项研究中发现，131I治疗后活动期的GD眼病患者血IGF-1、IL-17显著升高，而无眼病的GD患者二项指标增高均不明显，认为IGF-1、IL-17的表达与眼眶的免疫学变化致突眼加重有关[14]。而GH患者血IL-17水平明显升高，表明Th2介导的炎性反应在131I治疗后的一段时间内仍然存在，提示自身免疫状态可能较为持久，同时反映了GD与HT的免疫学发病机制存在差异。研究还显示，治疗后部分GH患者血清TPOAb、TgAb水平逐渐降低，而有部分GD血清TPOAb、TgAb略有增高，分析认为可能存在GD与TH的相互转换。虽然高水平的TPOAb、TgAb可持续较长时间，但临床甲减发生率和严重程度并未因此有较大差异。

对于TPOAb、TGAb阳性甲状腺功能亢进患者，131碘治疗前后对TPOAb、TGAb检测值的动态观察，在一定程度上可反映Graves病131I治疗后的病情转归与发展，所以动态监测TPOAb、TGAb变化，对疗效判断、评价预后、指导治疗有积极重要意义[15]。有研究把血清TPOAb升高作为治疗前评估是否131I治疗的一项重要指标，以避免治疗后出现严重的甲减[16]。基于甲减的发生存在个体差异、放射剂量及摄碘率等多因素影响，我们认为治疗前可不必过多关注TPOAb、TgAb水平，尤其对严重的GH甲亢患者，应积极采取131I治疗，并密切监测甲减的发生时间，以便及早干预。以往将TRAb作为GD甲亢是否好转的指标，然而本研究中，GD与GH甲亢及治疗前后变化不大，认为TRAb在治疗1～3年内指导意义有限。由于观察病例和时间的局限，TPOAb、TgAb对患者预后的影响还需要较大样本长时间的观察研究。IGF-1预示GD和GH甲亢缓解，增生被抑制，而IL-17、TPOAb、TgAb升高预示TH发病机制尚存在。因此可以看出，IGF-1和IL-17水平能够反映甲亢患者131I治疗前后甲状腺炎症程度、自身免疫状况的变化，并可用于治疗评估和疗效监测。