王素娜，姚 娜，汪春付，杜 虹，孙永涛，康文臻，连建奇，郝春秋，康 文

空军军医大学第二附属医院(唐都医院)传染科(西安710038)

自2019年12月在中国武汉的不明原因肺炎患者中发现2019 新型冠状病毒(2019 novel corona virus,2019-nCoV)以来，该病毒迅速传播，现已被世界卫生组织命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。空军军医大学第二附属医院(唐都医院)是陕西省第一批新型冠状病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)收治定点医院，并承担全省危重症患者救治任务。从 2020 年 1 月 21 日至 2020 年 2 月17日共收治确诊病例39例，占全省确诊病例的1/6。本研究将分析我院收治的COVID-19患者的流行病学特征、临床特征及影像学特点。

对象与方法

1 研究对象 该研究已通过唐都医院医学伦理委员会批准，符合赫尔辛基宣言的原则。收集2020年 1 月 21 日至 2020 年 2 月17 日在唐都医院收治的COVID-19确诊患者39例。确诊和疑似病例诊断标准参照国家卫生健康委员会“新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版修正版)”(后称“方案”)[2]。本研究病例纳入标准(同时满足 2 条)：①COVID-19肺炎疑似病例；②痰液、咽拭子或者下呼吸道分泌物等标本行实时荧光 RT-PCR 检测SARS-CoV-2核酸阳性。

2 研究方法 收集患者的临床资料，包括性别、年龄、流行病学史、临床表现、血常规[白细胞计数(WBC)、淋巴细胞计数等]、血生化[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(Tbil)、血清白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血清乳酸脱氢酶(LDH)等]、降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)和影像学检查、治疗方案等资料。疾病严重程度的临床分型：所有确诊患者均根据“方案”进行临床分型：轻型、普通型、重型和危重型[2]。

结 果

1 一般资料 39例中，男性 24例(61.5%)，女性 15 例(38.5%)，年龄 22～83 岁，平均(53.54±15.91)岁，中位年龄为52岁。合并有基础疾病者22 例(56.4%)，其中高血压病 9 例(23.1%)，糖尿病 3 例(4.3%)，冠心病3例(4.3%)，慢性阻塞性肺病1例(2.6%)，腹部手术史3例(7.7%)，脑梗死3例(7.7%)，脂肪肝1例(2.6%)，慢性丙型肝炎1例(2.6%)，肺癌1 例(2.6%)，帕金森病1例(2.6%)，甲状腺切除1例(2.6%)。 8例(20.5%)合并两种以上基础病。不同临床类型患者平均年龄随着病情的加重逐渐升高，轻型患者平均年龄(32.7±5.8)岁，普通型平均年龄(48.2±14.1)岁，重型平均年龄(52.1±14.2)岁，危重型平均年龄(67.3±10.6)岁，轻型与危重型，普通型与危重型组间相比差异具有统计学意义。轻型患者均无心血管疾病史，危重型患者有心血管疾病史的比例(61.5%)最高，轻型与危重型，普通型与危重型，重型与危重型组间差异具有统计学意义。见表1。

2 流行病学特征 39例患者由可能的接触史到出现症状，最短2 d，最长14 d，平均发病时间(7.6±3.3) d。四组患者的平均潜伏期比较并没有统计学差异，见表1。39例患者中，武汉或湖北地区输入性病例17例(43.6%)，本地病例18例(46.2%)，其他地区输入性病例4例(10.3%)(浙江1例，厦门1例，广西1例，西安至上海往来的高铁上输入1例)。家庭聚集性病例有11 例，分属7个家庭。

3 临床表现 在39例患者中，34例(87.1%)起始症状为发热，体温最高 39.7℃，最低37.3℃，平均体温(38.3±0.62)℃；畏寒4例(11.8%)，干咳20例(51.3%)，咳痰3例(7.6%)，胸闷、呼吸困难 13 例(33.3%)，乏力、肌肉酸痛 14 例(35.9%)，头痛2例(5.1%)，恶心、腹泻7例(17.9%)。主要体征为呼吸频率增快者(>24 次/min)6 例(21%)。

表1 患者基线情况及流行病学特征比较

4 血液检验结果 39例患者中外周血白细胞总数正常或减少33例(84.6%)，淋巴细胞计数减少29例(74.4%)，血红蛋白降低6例，血小板减少1例。CRP升高 25例(64.1%)，降钙素原升高1例。血清 ALB降低12例(30.8%)，ALT升高者20例(51.3%)，AST升高者20例(51.3%)，Tbil升高者7例(17.9%)，Cr升高者3例(7.9%)，BUN升高者6例(15.8%)。不同临床分型患者外周血白细胞计数、淋巴细胞计数、CRP、ALT、AST、Tbil、ALB、GLO水平见表2。不同临床分型患者白细胞计数平均值比较无统计学差异，淋巴细胞计数比较具有统计学差异。其中，轻型患者淋巴细胞计数为(1.77±0.50)×109/L，普通型为(1.14±0.59)×109/L，重型为(0.58±0.31)×109/L，危重型为(0.57±0.24)×109/L，病情越重，淋巴细胞计数越低。危重型患者血清ALT、AST和CRP水平分别为(139.3±122.1)U/L、(115.7±153.3)U/L和(51.6±55.7)mg/L，均较轻型、普通型患者高，差异具有统计学意义。危重型患者血清白蛋白为(34.7±3.4)g/L，较轻型和普通型患者低，差异具有统计学意义。见表2。

表2 不同临床类型患者实验室指标比较

5 核酸转阴时间 不同临床类型患者鼻咽拭子核酸转阴时间不同，轻型患者鼻咽拭子核酸转阴平均时间(6.3±0.5)d，普通型患者(14.0±11.3)d，重型患者(11.0±13.3)d，危重型患者(11.0±19.0)d，组间相比差异具有统计学意义(F=7.11，P=0.000)，轻型和危重型组间比较差异具有统计学意义(F=3.338,P=0.001),普通型与危重型之间比较差异有统计学意义(F=2.065，P=0.001)，危重型患者核酸转阴时间更长。截至本文撰稿时，仍有4例危重型患者鼻咽拭子核酸阳性，其中1例发病17 d，3例发病19 d。

6 影像学结果 3例轻型患者无肺炎表现，其余36例患者均表现为双侧肺炎，其中9例伴少量胸腔积液，普通型患者均无胸腔积液。重型患者1/7(14.2%)伴胸腔积液，危重型患者8/13例(61.5%)伴有胸腔积液。CT早期表现为单肺或双肺局灶性磨玻璃样密度影，以双肺分布为主，主要分布在中外肺野，病变内密度高于周围，病变内部可见肺血管增粗影。其中1例48岁女性重型患者，1月22日于武汉发病，起始症状为发热、乏力、干咳，最高体温39.7℃，1月24日入住我科，给予α-干扰素雾化吸入联合洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/ritonavir，LPV/r)口服抗病毒治疗共10 d，静滴甲泼尼龙40 mg/d抗炎治疗共7 d，莫西沙星抗感染等治疗后病情逐渐好转，于2月19日治愈出院。发病第2天即可看到典型的COVID-19胸部CT影像学表现(图1A)；发病第5天可见部分病灶融合在一起，密度明显增高(图1B)；发病第16天胸部CT改变见图1C；发病第27天，大部分病变已经吸收，遗留部分纤维化(图1D)。纤维化能否逆转，还需要更长时间的观察。

图1 重型患者胸部CT改变

7 治疗及转归 所有重型及危重型患者均通过陕西省专家组共同会诊后制订治疗方案，均予 α-干扰素雾化吸入(每次 500 万 U+灭菌注射用水 2 ml，2 次/d)联合LPV/r(200 mg/50 mg，每次 2 粒，2 次/d)进行治疗。25例(64.1%)患者吸氧，11例(28.2%)无创机械通气，8例(20.5%)转ICU治疗。共33例患者使用甲泼尼龙治疗(口服或静脉)，危重型患者激素使用率和总剂量明显高于轻型和普通型，见表3。组间比较，轻型和危重型差异有统计学意义(P=0.000)，普通型和危重型差异有统计学意义(P=0.006)。

表3 患者使用糖皮质激素情况

注：#截至撰稿时，有5例危重型患者仍在使用甲泼尼龙

11例无创呼吸机辅助呼吸的有8例逐渐好转，其中有3例患者联合丙种球蛋白冲击治疗后呼吸窘迫逐渐改善。3例呼吸衰竭加重行气管插管有创机械通气及间断俯卧位通气。截至2020年2月20日，39例患者均存活，12例患者已治愈出院。

讨 论

SARS-CoV-2是继严重急性呼吸综合征冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middle-East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)之后第三种引起人类严重呼吸道感染性疾病的冠状病毒[1,3]。SARS-CoV-2通过S-蛋白与人呼吸道上皮细胞血管紧张素转换酶2(Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)和细胞蛋白酶TMPRSS2结合进而感染人体细胞[4]。人群对其普遍易感，病毒传染性强，COVID-19病死率较高。初期感染人群的地理分布与武汉华南海鲜市场关系密切，武汉市以外地区的感染病例多数为有武汉暴露史的输入性病例[5]。为了解陕西省病例临床特征，本研究观察了我院收治确诊的39例COVID-19患者的人口学特征、临床特征、实验室检查、影像学改变及初步治疗情况。

我科是陕西省收治COVID-19危重症患者的定点单位，因此重型及危重型患者的比例明显高于既往的报道[3]。从我科目前收治的患者来看，其中一半以上是输入性病例，18例本地病例中有11例属于家庭聚集性发病，涉及7个家庭。近期研究也提示本病有明显家族聚集性[6]。这提示在本省防控期间应高度关注本地聚集性发病的病例。家庭聚集性发病的原因与病毒的传播途径有关。目前已知的SARS-CoV-2传播途径是呼吸道飞沫传播和密切接触传播[7]。在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下，存在经气溶胶传播的可能。另外，在SARS-COV-2患者的粪便中可以检出病毒，不能排除SARS-COV-2 也存在通过粪口传播的可能性[8]。其他传播方式及其条件尚无直接证据证实。还需要开展相关传播方式研究的动物实验，以及分析人体各种分泌物是否存在活病毒，尽早获得直接证据，为疫情防控提供科学保证。

本研究发现，不同临床类型患者的平均年龄与病情严重程度相关，危重型患者平均年龄最大，且3例气管插管有创机械通气患者年龄均在65岁以上。危重型患者合并有基础心血管疾病史的比例也最高，这与既往报道一致，提示年龄较大且合并心血管系统基础疾病的患者是COVID-19高危人群[4-5]。既往研究发现，冠状病毒感染可大量消耗免疫细胞并抑制细胞免疫功能淋巴细胞[3,6]。先前报道发现70.3%～82.1%的COVID-19患者出现外周血淋巴细胞减少[4,9-10]，本研究中淋巴细胞减少的患者比例为74.4%，与先前报道一致。其原因可能与细胞因子炎症风暴所致免疫损伤有关[3]。本研究同样发现，危重型患者淋巴细胞的绝对值显著低于轻症患者，且轻症患者淋巴细胞计数仅一过性降低，病程后期通常可以恢复正常。危重型患者入院后淋巴细胞计数常出现进行性下降。如果发现患者的淋巴细胞计数进行性下降，需警惕病情加重的可能。重症患者的核酸转阴时间较轻症患者长，可能与重症患者细胞免疫功能受抑制有关。此外，本研究同样发现，危重症患者较轻症患者常出现CRP升高[9]。既往研究发现COVID-19患者出现ALT、AST异常的较少见[9]，但本研究发现危重型患者ALT水平显著高于轻症患者，且ALB降低更明显，可能与本研究中重症患者比例过高有关。细胞因子风暴、胆管细胞特异性表达ACE2[11]、药物、营养状态不良等因素可能与肝损伤发生有关。

在确诊患者的家庭成员中，有1例患者胸部CT与新型冠状病毒肺炎的典型CT影像符合，但在不同的时间3次取鼻咽拭子查SARS-CoV-2核酸均阴性，最终通过采深部痰标本检测SARS-CoV-2核酸呈阳性进而确诊。对于高度疑似COVID-19的患者，仅上呼吸道标本(鼻咽拭子和口咽拭子)阴性不能完全排除诊断，建议同时取上呼吸道和下呼吸道标本。相比上呼吸道标本，下呼吸道标本阳性率更高，且持续时间更长。对于机械辅助通气的患者，可以选择收集下呼吸道标本[12]。

目前COVID-19尚无特效抗病毒药物。轻型和普通型患者一般可以自愈，而进行及时、有效、安全的支持治疗是COVID-19重症和危重症患者治疗的基石。本研究中重型及危重型患者均按照“方案”给予了干扰素雾化吸入联合LPV/r口服，由于缺乏对照，尚不能判定该方案的有效性。但近期研究表明，在改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间方面，LPV/r和阿比多尔未见明显效果，对危重症患者救治效果尚需评估[13]。在危重型患者的救治过程中，积极的氧疗和呼吸支持不可或缺[2,14]。激素的使用虽未达成一致意见，但对病情进展迅速、合并ARDS的患者，多数学者意见和方案不反对短期使用中、小剂量激素[2,14-15]。

综上所述，目前本地区COVID-19患者多数为输入性病例，本地病例有明显的家庭聚集性。重型、危重型患者年龄更大、合并基础疾病更多，淋巴细胞减少、CRP升高、转氨酶异常更常见，咽拭子核酸转阴时间更长。治疗尚无特效药，但可按照“方案”试用抗病毒药，危重患者主要治疗手段是机械通气，必要时联合中、小剂量激素短期治疗可能有效。本研究不足之处在于是单中心回顾性病例研究，仍需大样本及前瞻性研究为临床诊断及治疗提供依据。