赵悦淑，冯 晓，王 军，崔世红，王 蕊，王梦玲

出生缺陷已成为世界婴儿死亡、儿童和成人残疾的主要原因之一。全世界每年大约有500万出生缺陷婴儿诞生，85%在发展中国家，我国是出生缺陷高发国家[1]。通过妊娠中期血清学相关指标对21-三体、18-三体和神经管缺陷（neural tube defects，NTD）进行筛查，是目前临床应用最广泛的预防出生缺陷的方法。近年研究认为，唐氏筛查不仅能够预测胎儿非整倍体染色体及NTD的发生风险，而且对不良妊娠结局的发生也具有提示作用，但对此仍存在争议。本研究采用大样本回顾性研究的方法分析唐氏筛查风险异常与不良妊娠结局的关系，评价其预测不良妊娠结局的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象通过河南省妇幼健康信息管理平台，选取河南省18个地市1 697家医院2017年进行唐氏筛查并结束妊娠的554 751例孕妇作为研究对象，所有检测医院进行统一培训，检验标准进行统一校正，所有孕妇均签署知情同意书。本研究已获得郑州大学第三附属医院伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：单胎妊娠、预产期年龄在20～34周岁之间。排除标准：辅助生殖技术妊娠、具有唐氏综合征遗传史、孕妇妊娠前患有基础疾病者（如高血压、糖尿病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、血液疾病、精神意识障碍者）以及因无创DNA或产前有创染色体检查（如绒毛膜穿刺、羊水穿刺、脐血穿刺等）结果高风险而引产者。

1.3 标本及资料收集于早晨7∶00—9∶00孕妇空腹状态下抽取静脉血3 mL，不抗凝，30 min后3 000 r/min离心5 min，离心半径20 cm，分离血清，并低温保存。同时记录孕妇的年龄、体质量、末次月经、孕周及孕产史等基本资料。

1.4 筛查方法采用风险分析软件，依据产妇的年龄、体质量、孕周及血清甲胎蛋白（AFP）水平、游离人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）水平、游离雌三醇（uE3）水平等纳入孕妇的唐氏筛查风险值进行计算分析，当风险值T21≥1/270或T18≥1/350或NTD高风险时纳入唐氏筛查高风险组（26 247例）；当风险值1/1 000≤T21＜1/270或1/1 000≤T18＜1/350时纳入唐氏筛查临界风险组（47 510例）；当T21＜1/1 000并且T18＜1/1 000并且NTD低风险时纳入唐氏筛查低风险组，即对照组（480 994例）。

1.5 观察指标包括孕妇的预产期年龄、筛查时的体质量、分娩孕周及新生儿出生体质量。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；定性资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况将纳入本研究的554 751例孕妇，按预产期年龄分为3个年龄段（20～24岁、25～29岁、30～34岁），结果显示，随着年龄的增加，唐氏筛查结果中21-三体及18-三体风险异常所占比例也随之增加。预产期年龄在25～29岁之间的孕妇，21-三体及18-三体风险异常所占比例高于20～24岁的孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）；预产期年龄在30～34岁之间的孕妇，21-三体及18-三体风险异常所占比例高于20～24岁和25~29岁的孕妇，差异有统计学意义（P＜0.01）；而3个年龄段的孕妇NTD高风险所占比例差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

分别将各个唐氏筛查风险异常组孕妇筛查时的体质量与对照组进行比较，结果显示，唐氏筛查风险异常组均高于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.01）。见表2。

2.2 唐氏筛查风险异常组与对照组孕妇的不良妊娠结局比较21-三体及18-三体异常组和对照组的流产、早产及足月小样儿的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；NTD高风险组的妊娠结局中流产、早产及足月小样儿的发生率明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

3 讨论

妊娠中期采用孕妇血清学AFP、游离β-hCG、uE3三联指标进行唐氏筛查是目前我国采用的最广泛、最经济、最安全的筛查方法。母体血清中AFP、游离β-hCG、uE3均来自胎儿或胎盘组织，理论上，通过检测孕妇血清中的这些指标可以反映胎儿宫内发育状况及胎盘功能情况。1984年Merkatz等[2]发现孕妇血清AFP降低与21-三体及18-三体存在一定的关系，而AFP升高与NTD的发生相关。有研究报道，21-三体胎儿的母体血清hCG升高，18-三体胎儿的母体血清hCG降低，两者血清uE3降低，血清uE3水平与NTD无关。有许多研究表明，唐氏筛查的结果不仅与胎儿非整倍体染色体及NTD的发生有关[3]。许多研究发现唐氏筛查结果异常与妊娠不良结局也有很大关系，例如Baer等[4]的研究发现高风险孕妇发生子痫前期、流产、胎儿停育的风险更高；戚红等[5]的研究也发现唐氏筛查高风险与妊娠期高血压疾病、难免流产、早产以及小于胎龄儿（small for gestational age）存在一定关系；但国外的两项研究认为血清学筛查与不良妊娠结局的关系并不明确[6-7]。同时，Sritippayawan等[8]研究也并未发现唐氏综合征高风险与妊娠合并症及并发症有明显相关性。本研究通过多中心回顾性研究发现，对于NTD高风险的孕妇，其流产、早产及足月小样儿的发生率均明显高于唐氏筛查低风险的孕妇，差异均有统计学意义；而21-三体及18-三体异常组和对照组的流产、早产及足月小样儿的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。考虑原因可能是NTD高风险是孕妇血清AFP单一异常升高的结果，而21-三体及18-三体筛查结果异常是孕妇血清AFP、游离β-hCG及uE3综合作用的结果。

表1 不同预产期年龄段唐氏筛查结果的比较 [n（%）]

表2 各组孕妇筛查时体质量的比较 （±s）

表2 各组孕妇筛查时体质量的比较 （±s）

注：“-”表示无数据。

组别 n 体质量（kg） t P对照组 480 994 58.77±6.06 - -21-三体临界风险 46 031 59.54±7.60 25.353 0.000 21-三体高风险 23 464 59.34±6.90 14.058 0.000 18-三体临界风险 1 479 59.92±8.61 7.294 0.000 18-三体高风险 2 017 59.97±6.88 8.856 0.000 NTD高风险 766 59.88±9.11 5.090 0.000

还有研究发现，母体血清AFP、游离β-hCG、uE3异常与不良妊娠结局有一定的相关性。Jelliffe-Pawlowski等[9]、Yuan 等[10]的研究显示，孕妇血清中游离β-hCG异常升高与妊娠期高血压疾病、早产、小于胎龄儿有关，uE3降低与小于胎龄儿、妊娠期糖尿病有关，并明确妊娠中期血清学筛查有助于发现早产的风险。另外，Yuan等[10]的研究还表明AFP的异常升高同时伴随游离β-hCG水平升高时，胎儿早产的风险会明显增加。而赵婷婷等[11]的研究表明，AFP和hCG降低与各种不良妊娠结局均无明显相关性；uE3升高时，除子痫前期风险轻度增加外，其他不良妊娠结局的发生风险无明显改变；但AFP、hCG升高以及uE3降低与染色体异常、子痫前期、胎盘粘连/植入等多种胎儿、母体和胎盘不良结局相关，且随异常标志物数量增加而相对风险增大。但各项研究中均未提及孕妇血清中AFP降低、游离β-hCG升高及uE3降低与何种妊娠结局有关，因此需要进一步研究和探讨。

唐氏筛查中，年龄、体质量等也是重要的影响因素。年龄是最早用于产前筛查的指标[12]，孕妇年龄≥35岁时，妊娠中期血清学筛查21-三体的发生率接近于羊膜腔穿刺所引起胎儿丢失的风险阈值，因此，年龄≥35岁被定义为高龄。目前，预产期年龄≥35岁已不再适用于妊娠中期血清学唐氏筛查，因此，本研究已将预产期年龄≥35岁的孕妇排除在外。尽管如此，本研究发现，随着年龄的增加，唐氏筛查结果中21-三体及18-三体风险异常所占比例也随之增加，预产期年龄在25～29岁之间的孕妇，21-三体及18-三体风险异常所占比例高于20～24岁孕妇，差异有统计学意义（P＜0.05）；预产期年龄在30～34岁之间的孕妇，21-三体及18-三体风险异常所占比例高于20～29岁孕妇。而对于孕妇的体质量，唐氏筛查风险异常组孕妇筛查时的体质量均高于唐氏筛查低风险组。

综上所述，21-三体及18-三体唐氏筛查风险异常对不良妊娠结局的预测作用，有待进一步商榷。而NTD高风险的孕妇在产前检查中应给予更多的关注，除了严密超声监测胎儿神经管发育外，还应关注其他产科指标，加强孕期保健，降低不良妊娠结局的发生。同时，孕妇的年龄及体质量在出生缺陷的预防方面也具有指导意义。

表3 唐氏筛查风险异常组与对照组孕妇不良妊娠结局的比较