邢燕 王春晖 吕迁洲

摘 要 glasdegib是一种新型Hedgehog信号通路抑制剂，由辉瑞制药公司研发，于2018年11月21日经美国食品药品监督管理局批准上市。glasdegib与低剂量的阿糖胞苷联合化疗，可改善急性髓系白血病或高危骨髓增生异常综合征患者的生存期。glasdegib的安全性高，患者耐受性良好，常见不良反应包括贫血、出血、中性粒细胞减少伴发热和血小板减少等。

关键词 glasdegib Hedgehog 急性髓系白血病 骨髓增生异常综合征

中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）01-0065-05

A new drug for the treatment of acute myeloid leukemia/high risk myelodysplastic syndrome： novel Hedgehog signalling pathway inhibitor glasdegib

XING Yan 1，2*， WANG Chunhui1**， LYU Qianzhou1

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. School of Pharmacy， Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China）

ABSTRACT Glasdegib is a novel small-molecule Hedgehog signalling pathway inhibitor developed by Pfizer Inc， which was approved by the U.S. Food and Drug Administration on November 21， 2018 for improving the overall survival of acute myeloid leukemia （AML） and myelodysplastic syndrome （MDS） in combination with low-dose cytarabine. Glasdegib has been clinically demonstrated to be safe and well-tolerated， its common adverse reactions include anemia， hemorrhage， febrile neutropenia and thrombocytopenia.

KEy WORDS glasdegib； Hedgehog； acute myeloid leukemia； myelodysplastic syndrome

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一類由造血细胞发生遗传学改变并衍生为高度异质性的血液系统恶性肿瘤，是成人急性白血病中最常见的类型，其主要特征是骨髓、胸腺及其他造血器官中的造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）恶性增殖失控及分化障碍[1]。AML病程进展十分迅速，相比于其他类型白血病，患者存活率较低（5年生存率为27.4%）且预后不佳。据美国国家癌症研究所（National Cancer Institute， NCI）统计[2]，近年来美国AML年发病率已达4.3/10万，年死亡率约为2.8/10万。AML中位发病年龄约70岁，其发病率和相关驱动基因突变率随年龄增长而上升。骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组源于HSC水平的异质性后天性克隆性疾病，以骨髓造血细胞异常增殖、发育分化障碍以及高风险性向AML转化为主要特征，多见于60岁以上男性[3]。MDS的复杂发病机制如体细胞突变、表观遗传及骨髓微环境改变等，决定了患者临床特征的异质性和差异化的临床转归（骨髓衰竭和白血病转化），一般治愈率低，患者预后差[4]。

Hedgehog信号通路在胚胎发育过程中起着重要作用，但成人体内该通路的异常激活则促进AML及MDS肿瘤干细胞的持续发展。临床前研究表明，阻断该通路可影响肿瘤干细胞的发育和存活，该通路是治疗AML及MDS的关键靶点[5-6]。2018年11月21日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）宣布批准辉瑞公司研发的Daurismo（glasdegib）上市，与低剂量阿糖胞苷（low-dose cytarabine，LDAC）联合用于一线治疗新确诊的75岁及以上或因慢性健康问题和疾病无法使用高强度化疗的AML患者。2017年，分别被美国及欧盟指定为AML的孤儿药，同年10月，美国批准glasdegib用于治疗MDS。不同于其他的Hedgehog靶向抑制剂如罗氏公司的Erivedge（vismodegib）或诺华公司的Odomzo（sonidegib）主要用于治疗基底细胞癌，患者群体相对较小。glasdegib是全球首个获FDA批准用于治疗AML的Hedgehog信号通路的抑制剂，通过抑制Smoothened蛋白（Smo）受体进而阻断Hedgehog信号通路。本文将对glasdegib的基本信息、作用机制、药动学、药物相互作用、特殊人群用药、临床试验、安全性等方面进行概述，以期为临床合理用药提供参考。

1 药物基本信息

2 作用机制

分泌型糖蛋白配体（Hedgehog，Hh）、跨膜蛋白受体（patched，PTCH）、跨膜蛋白Smo、核转录因子（glioma-associated oncogene homolog，Gli）蛋白和下游靶基因是Hedgehog信号通路的重要组成部分。Hedgehog基因可编码Hh配体，并通过PTCH和Smo两种受体介导信号传递。AML患者的Hedgehog信号系统通常处于异常活化状态，并伴随体内Gli1、Gli2、PTCH及Smo等分子表达上调[7-8]。受体PTCH与Hh配体结合后活化，并诱导Smo发生构象改变，从而触发下游信号传导，诱导Gli1、Gli2和Gli3以及靶基因的转录，完成整个信号的级联反应[5，9]。glasdegib作为一种新型靶向Smo位点拮抗剂，选择性地结合人体Smo（181-787氨基酸位点），进而抑制Hedgehog信号通路的传导，安全性高、患者耐受性良好[10]。目前glasdegib治疗AML的具体机制尚未明确，但临床前研究[11-12]发现，glasdegib联合LDAC不仅能抑制人源性AML小鼠模型肿瘤的增长，还能降低骨髓CD45+/CD33+原始细胞百分比，且抑制程度优于单独使用其中一种药物，glasdegib可能具有调节AML肿瘤干细胞自我更新及减缓其细胞周期进程的作用。

3 药动学

5 特殊人群用药

动物胚胎毒性试验发现，在胚胎器官形成期间，给予動物模型100 mg/（kg·d）的glasdegib，当妊娠大鼠、家兔的给药剂量分别达到50 mg/（kg·d）及5 mg/（kg·d）时，动物模型死亡数增加或活胎数减少，考虑glasdegib对胎儿具有潜在风险。怀孕期间不建议使用glasdegib，若必须使用则需要在治疗前对具有生殖潜力的女性患者进行妊娠试验。目前无glasdegib及其活性代谢产物出现于乳汁的报道，考虑到glasdegib可能对母乳喂养儿童造成严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女至少停药30 d后再行哺乳。glasdegib对儿童患者的疗效及安全性尚未得到证实。在glasdegib联合LDAC化疗的受试者中，98%的患者≥65岁，60%的患者≥70岁，未观察到≥65岁患者与年轻患者间有疗效及安全性的临床差异。

6 临床试验

NCT01546038（BRIGHT 1003）是一项评估glasdegib（PF-04449913）联合AML及MDS的标准治疗药物疗效及安全性的Ⅰb /Ⅱ期研究。Ⅰb期试验[19]按照标准的3+3剂量递增设计，将52例患者分为A、B、C三组，28 d为一周期、每日一次口服100 mg或200 mg glasdegib，并联合LDAC（A组，n=23）、地西他滨（B组，n=7）、阿糖胞苷和柔红霉素（C组，n=22），观察剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）来确定不同方案中glasdegib的Ⅱ期推荐剂量。A组及B组均无DLT发生，C组观察到1例（4级神经病变）。患者的完全缓解率（complete remission，CR）为31%，三组患者的中位持续时间分别为35、77和59.5 d。末次用药后28 d内，三组各有7例（30.4%）、1例（14.3%）、1例（4.5%）患者死亡；随访期间，三组分别有14例（60.9%）、5例（71.4%）和9例（40.9%）患者死亡。A组常见治疗相关性不良事件（adverse event，AE）为恶心（39.1%）、味觉障碍（26.1%）、腹泻、肌痉挛、中性粒细胞减少和血小板减少（均为21.7%），多数程度轻微（1～2级AE）；B组常见AE为中性粒细胞减少（57.1%）、脱发、贫血、恶心和血小板减少（均为42.9%），2例患者发生3～4级非血液学AE（3级肺炎和3级消化不良）；C组常见AE为恶心（68.2%）、腹泻（50.0%）、肌痉挛（45.5%）、粒缺伴发热（36.4%）和味觉障碍（31.8%），2例患者出现3级发热；共15名患者因治疗相关性AE永久终止治疗。本试验得出结论：在未估计出glasdegib最小中毒剂量（minimum toxic dose，MTD）的情况下，根据其药动学、药效学的相关特性，选择100 mg/d glasdegib作为Ⅱ期研究中不同化疗方案的推荐剂量，且患者对glasdegib联合标准化学疗法的一般耐受性良好，需要进一步评估glasdegib基于AML或高危MDS患者的联合化疗。

Ⅱ期单臂试验[20]有71名年龄≥55岁（n=61）或<55岁（n=10）的患者入组，包括66例AML患者和5例MDS患者。2例患者未接受治疗，剩余69例患者中仅有6例（8.7%）完成治疗，其他患者因临床反应不佳或接受移植等原因终止治疗。患者连续口服28 d glasdegib，并在d1～d7静注100 mg/m2阿糖胞苷，d1～d3给予60 mg/m2柔红霉素。若患者症状缓解则继续接受巩固治疗，即在每一周期的d1、d3、d5，一日2次静脉注射1 g/m2阿糖胞苷共2～4周期，同时予以≤6周期的glasdegib维持治疗，观察患者CR。虽然试验最终未达成≥55岁患者CR>54%的主要目标，但患者的总应答率（overall response rate，ORR）为46.4%，在AML的治疗报告范围内（19%～76%）。患者ORR中位持续时间为94 d，≥55岁患者可达103 d，<55岁患者为50 d。100 mg glasdegib联合LDAC/柔红霉素实现了整个患者人群中位总生存期（median overall survival，mOS）达到14.9个月的目标，与以往报道的6.5～24.5个月的范围相应，患者1年生存率为66.6%。试验期间共上报了1 824例AE，最常见的3级以上AE有发热、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、高血压、肺炎和败血症等，其他AE如肌肉痉挛、味觉障碍和QT间期延长等多属1～2级。研究者认为glasdegib联合LDAC/柔红霉素对AML或高危MDS有一定的疗效，且安全性高，患者耐受性良好。

该研究第二阶段[18]选取132名年龄≥55岁，新诊断且未经治疗的AML和高危MDS患者，按细胞遗传学风险分层，以2∶1的比例随机分配到glasdegib/LDAC组（n=88）或LDAC单药组（n=44），分别观察两组的总生存期（overall survival，OS）。连续口服glasdegib 28 d，每周期d1～d10给予患者LDAC（20 mg，sq，bid），直至病程进展或出现不可耐受的不良反应。联合治疗组的mOS为21.7个月，单药组为20.1个月；两组的CR分别为15/88（17%）和1/44（2.3%）；两组6个月存活率分别为59.8%和38.2%，12个月存活率为39.5%和9.5%；相应的死亡率分别为68/88（77.3%）和41/44（93.2%）。常见的非血液学AE主要包括肺炎及疲劳，其中肺炎更多见于联合治疗组（16.7% vs 14.6%）。对于联合治疗或单药治疗的AML（n=116）患者，其mOS分别为8.3个月和4.3个月，而MDS（n=16）组为10.9个月和10.3个月。联合治疗相对于单药治疗而言，其死亡风险降低了49%（OS，8.8个月 vs 4.9个月），且客观缓解率更高（26.9% vs 5.3%）。因此研究者认为glasdegib/ LDAC有良好的风险收益，能够改善初诊AML或高危MDS患者的OS，有望进一步应用于不适合强化化疗的AML患者。

近年来，Ⅰ期临床试验[10，21-22]已证实glasdegib对晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者有临床活性。正在开展的多项Ⅰ/Ⅱ期临床试验分别评估glasdegib联合阿扎胞苷对骨髓原始细胞为20%～30%的AML、慢性粒细胞白血病和MDS[23]、移植物抗宿主疾病、膠质母细胞瘤的疗效和安全性。Ⅲ期研究包括两项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估glasdegib联合阿扎胞苷对初诊AML患者的疗效和安全性[24]。

7 用药注意事项与警示

目前观察到glasdegib最严重的不良反应是胚胎毒性及Q-Tc间期延长。基于动物胚胎-胎儿毒性的研究发现，glasdegib很可能会导致胎儿严重的先天缺陷或死亡，因此建议医护人员告知育龄妇女在服用glasdegib期间避免怀孕，该项不良反应已经以黑框警告的形式来警示患者。临床试验[18]在排除了基线Q-Tc间期>470 ms、有长Q-Tc综合征病史或心血管疾病控制不佳的患者后，glasdegib/LDAC组和LDAC单药治疗组各发现一例治疗相关性室颤或室性心动过速；两组分别有9名和5名患者Q-Tc间期>480 ms和（或）比基线水平平均增加>60 ms；1例患者因Q-Tc间期延长而停药；1例患者永久终止治疗。医护人员需密切关注患者的Q-Tc间期，若Q-Tc间期>480 ms，应立即停药，一旦出现危及生命的心律失常症状，则永久终止治疗。

8 结语

目前，临床试验已经证明基于Hedgehog信号通路开发的小分子靶向抑制剂glasdegib对新确诊的AML及高危MDS患者确有疗效。glasdegib安全性较高，患者耐受性良好，上市后能够显著改善AML或MDS患者的生存质量，但应密切关注治疗过程中出现的安全性问题，预备相应的处理措施。此外，更多临床试验正在开展来进一步挖掘glasdegib对实体瘤或其他血液系统肿瘤的作用，有望将其更广泛地应用于临床。

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