高天昊 姜从玉 孙莉敏 白玉龙

摘 要 目的：探究不同rTMS治疗方案对脑卒中后上肢运动功能障碍的影响。方法：纳入60 例脑卒中后上肢运动功能障碍患者，随机分成对照组，1 Hz治疗组和10 Hz治疗组，每组患者都进行15次治疗。治疗前后进行相关功能及电生理评估。结果：56例受试者完成全部治疗和评估。治疗前三组受试者的一般情况及评估无显著差异，治疗后，三组受试者的运动功能和日常生活活动能力都较治疗前显著提高；但三组间在运动功能和日常生活活动能力改善上并无显著差异。患侧MEP的引出率在rTMS治疗组中较对照组有显著改善，高频组和低频组间无显著差异。结论：rTMS对脑卒中后上肢运动功能的恢复有一定的促进作用，高频可能有更大的促进作用。

关键词 脑卒中 重复经颅磁刺激 上肢运动功能 恢复

中图分类号：R741.05； R743.3 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2020）01-0015-04

Effect of different frequency of rTMS on the recovery of upper limb motor function in stroke patients*

GAO Tianhao1，2**， JIANG Congyu2， SUN Limin2， BAI Yulong2***（1. Department of Rehabilitation Medicine， Shanghai Third Rehabilitation Hospital， Shanghai 200436， China； 2. Department of Rehabilitation Medicine， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effect of different rTMS protocols on the recovery of upper limb motor function in stroke patients. Methods： Sixty stroke patients were enrolled and divided into a control group， a low frequency （1 Hz） group and a high frequency （10 Hz） group based on a randomized number table. All the patient received 15 sessions training. Clinical and electric physiological evaluations were done before and after treatment. Results： Fifty-six participants completed all the training and follow-up. There were no significant differences at baseline among the three groups. After training， motor function and activity of daily life were significantly improved within these groups but there were no significant differences among the three groups. The induce rate of motor evoked potential was increased in the rTMS group compared with those in the control group but there were no significant differences between 1 Hz and 10 Hz groups. Conclusion： rTMS can improve the recovery of upper limb motor function in stroke patients and high frequency rTMS may have better effect.

KEy WORDS Stroke； rTMS； motor function of upper limb； recovery

腦卒中是一类常见病和多发病，具有较高的发病率和致残率，部分患者会遗留有终生残疾，给家庭和社会造成沉重的经济负担[1]。脑卒中后的功能障碍以运动障碍最为常见，一般而言，经过系统的康复训练后，下肢的功能恢复基本能满足患者生活需要，而上肢的功能恢复一般不甚理想[2]，因此，需要进一步探索更为有效的治疗方式来促进脑卒中患者上肢运动功能的恢复。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）基础上发展起来的神经电生理技术[3]，其作用原理是通过强大的瞬间磁场产生感应电流，使脑组织局部神经元发生去极化，从而产生功能区相对应的生理效应并可持续到刺激停止后的一段时间，具有无创、无痛苦的特点。rTMS最早应用于精神科，但目前其在脑卒中患者中的应用研究日趋增多[4]。目前既有研究认为低频rTMS治疗有促进脑梗死后上肢运动功能恢复的作用[5]，也有研究认为高频rTMS治疗能有效促进脑卒中后上肢运动功能的恢复[6]。但是何种治疗方案对于脑卒中患者上肢运动功能的恢复更好，目前还没有定论，在安全性治疗参数和评定指标上也没有公认的结果[7]。

因此，在本研究中，课题组将通过给予脑卒中患者不同频率的rTMS治疗，比较其促进上肢运动功能的恢复的情况，进而提供一定的数据证据，更好地指导临床治疗的实施，提升康复治疗效率，促进脑卒中后患者上肢运动功能的恢复。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究的研究对象为脑卒中后的患者，共纳入了60例，纳入标准和排除标准如下：

纳入标准：均符合2010年全国脑血管病学术会议拟定的脑梗死诊断标准，且经头颅CT或MRI证实；病程大于1月，小于6月；年龄30～80岁；手臂动作测试量表（action research arm test，ARAT）40分以下，中重度手功能障碍；听觉、理解功能基本正常，能配合检查和治疗；有较好的康复欲望和良好的家庭支持。

排除标准：合并严重的活动性肝病、肝肾功能不全、充血性心力衰竭、恶性肿瘤、呼吸功能衰竭患者；有癫痫病史或有癫痫发作高危因素；严重认知功能障碍患者，不能配合治疗者；无法随访者。

所有的受试者在入组时都签署知情同意书，本研究经复旦大学附属华山医院伦理委员会批准，批准号为（2017）临审第（226）号。

1.2 分组

本研究应用随机化数字表将所纳入的受试者分为三组，分别是常规康复治疗组、低频rTMS治疗组和高频rTMS治疗组，每组20例，低频rTMS治疗组和高频rTMS治疗组在常规系统康复治疗的基础上，额外接受rTMS治疗。

1.3 干预方法

本研究所使用的干预设备是武汉依瑞德生产的重复经颅磁刺激仪（CCY1）。最高输出场强为3 T，最高输出频率为100 Hz，使用八字线圈进行定位和治疗。

低频rTMS治疗组的刺激部位是健侧第一躯体皮质运动区，治疗强度采用健侧肢体运动诱发电位阈值的80%～100%，刺激频率为1 Hz，每次治疗给予连续刺激1 200次刺激，每天一次治疗，每周5 d，共治療15次；高频rTMS治疗组的刺激部位是患侧第一躯体皮质运动区，治疗强度采用健侧肢体运动诱发电位阈值的80%～100%，刺激频率为10 Hz，每次治疗给予断续1 200次刺激（每20次停20 s），每天一次治疗，每周5 d，共治疗15次。

三组受试者除rTMS治疗方案不同外，都接受常规系统的康复治疗，包括手法治疗、物理因子治疗和传统康复治疗，治疗方案依据患者的功能障碍个体化制定。

1.4 评估

本研究的评估包括运动功能、日常生活活动能力和运动诱发电位（motor evoked potential，MEP）三部分，评估时间为入组时和15次治疗结束后。应用ARAT、Fugl-Meyer上肢测试量表（Fugl-Meyer arm，FMA）和Brunnstrom分期对运动功能进行评估；应用Barthel指数（Barthel Index，BI）对日常生活活动能力进行评估。

运动诱发电位检测方法如下：受试者取舒适坐位，放松肢体，受累侧半球和非受累侧半球分别测试，于双侧第一骨间背侧肌记录获得，连续10个磁刺激脉冲下诱导出≥5个大于50 mV的MEP波形，记录刺激强度，潜伏期时间以及MEP峰值。

1.5 统计分析

应用SPSS 20.0进行统计学分析，ARAT、FMA、Brunnstrom分期和BI采用中位数（25%，75%）表示，上述参数组间差异比较应用Kruskal-Wallis检验，组内差异的比较应用Wilcoxon带符号秩检验。检验水准设为a=0.05。

2 结果

研究共纳入符合入组要求的60例脑卒中患者，有4例受试者因家庭原因提前退出本研究，其余56例受试者均完成全部治疗和随访评估，完成所有治疗和评估的受试者中男性46例，女性10例，平均年龄52.14±13.17岁，平均发病时间为5.8±4.04月，三组间的一般情况无统计学差异。入组时，不同治疗组别的受试者的运动功能（FMA、ARAT和Brunnstrom上肢-手-下肢）和日常生活活动能力（BI）在组间无显著差异，P值依次为FMA（0.649）、ARAR（0.480）、Brunnstrom上肢-手-下肢（0.524，0.488和0.808）、BI（0.790）。治疗后运动功能和日常生活活动能力在不同治疗组间比较虽然仍未出现统计学显著差异，P值依次为FMA（0.095）、ARAR（0.143）、Brunnstrom上肢-手-下肢（0.776，0.559和0.390）、BI（0.958），其中FMA和ARAT的P值虽然没有达到具有统计学显著差异，但是有改善的趋势。组内比较结果提示不同治疗组别的受试者在接受了相应组别的治疗之后，其运动功能和日常生活活动能力都得到了显著改善（表1、表2）。

在MEP引出率上，研究结果提示健侧MEP在治疗前后无明显变化，而患侧MEP在低频rTMS治疗组和高频rTMS治疗组中都有改善，提示治疗后患者的患侧运动传导通路有不同程度的重塑（表3）。

3 讨论

目前的观点认为，rTMS的作用机理是基于半球间抑制模式[8]：大脑双侧半球皮质在正常状态下对对侧皮质有抑制作用，脑卒中后，患侧大脑半球皮质兴奋性下降，对健侧大脑半球抑制减少，导致双侧大脑半球兴奋性失衡，影响患者运动功能的康复。既往研究表明低频rTMS可以降低刺激局部的血流和代谢水平，而高频 rTMS则相反，可以使刺激局部血流与代谢水平增高；对脑卒中患者健侧大脑予以低频rTMS治疗后，健侧大脑半球兴奋性降低，其对患侧大脑半球的抑制也降低，从而能诱发出患侧大脑部分残存的运动功能，促进患者运动功能，特别是上肢运动功能的恢复。而对患侧大脑半球予高频rTMS所产生的作用则相反。

rTMS对促进脑卒中后运动功能障碍的恢复是有一定帮助的[9]。高频rTMS治疗能够直接兴奋患侧大脑兴奋性，而低频rTMS治疗能够通过抑制健侧大脑的兴奋性，减轻健侧大脑对患侧大脑的抑制，增加患侧大脑兴奋性，给神经重塑创造条件。目前rTMS促进中枢神经重塑的机制可能有三[10]：促进树突及突出数量增加、诱导大脑皮质初级运动区的长时程抑制和增强、大脑皮层结构及功能的改变。通过重复磁刺激降低突出传导阈值，使损伤区域的突出活性增强，从而形成新的传导通路。值得注意的是低频治疗间接作用，但其治疗区为正常结构，也能够激活脑网络达到预期的治疗效果。在该研究中，高频rTMS治疗疗效略优于低频rTMS治疗疗效，主要体现在fugl-meyer上肢功能评定。但该研究样本量略小，可能结果存在一定偏倚。

本研究结果指出，无论是低频rTMS还是高频rTMS亦或是常规康复训练，都能有效改善脑卒中患者的运动功能和日常生活活动能力，但是不同种类的干预方式对脑卒中患者运动功能和日常生活活动能力的改善并不存在显著差异，其中，FMA和ARAT的变化在不同治疗组中虽然没有达到统计学显著差异，但是表现为rTMS治疗较常规康复训练的改善更佳，高频rTMS较低频rTMS疗效更佳，FMA秩均值在高频rTMS、低频rTMS和常规康复训练组中分别为32.43、30.94和21.69，ARAT秩均值在高频rTMS、低频rTMS和常规康复训练组中分别为31.93、30.89和22.31。而在神经电生理指标中，患者接受rTMS治疗前后的运动诱发电位引出率较对照组有显著增加，可能表明rTMS短期内对大脑皮层兴奋性调节作用明确，对于较微弱联系脑区的兴奋性有放大作用，且可能对于促进神经重塑有一定的帮助。本研究中此部分结果和17年的荟萃分析[11]的结果类似，提示rTMS或对脑卒中后上肢运动功能障碍有一定帮助，从治疗频率来看，低频和高频的疗效相似，高频在促进神经重塑上可能有一定的优势。虽然从目前的结果来看，rTMS治療或许在促进神经重塑上有一定的优势，但是这种优势并没有转化为运动功能的改善，可能是由于治疗次数的不足？随访时间不足？继续增加治疗次数能否带来疗效的增加？亦或是没有明确不同频率的rTMS治疗的最佳靶治疗群体？在今后的研究中，还需要进一步改善研究方案来试图寻找上述问题的答案。

本研究的不足在于，本研究每个干预组别的例数还较少；其次，在本研究中，我们缺乏影像学的证据从结构上反应出损伤脑在干预前后的变化，以及与功能改善之间的可能联系。因此，在今后的研究中，我们还将继续深入，补充影像学和能量变化上的证据，对磁刺激治疗前后的脑能量，脑网络进行监测，挖掘rTMS改善脑卒中后运动功能障碍的可能机制，帮助脑卒中患者更快的康复。

4 结论

在本研究中，我们将不同频率的rTMS治疗用于脑卒中患者，结果提示该治疗能有效改善脑卒中患者上肢运动功能和日常生活活动能力，未来还需要继续扩大样本量进一步证实不同频率rTMS治疗对处于不同病程的脑卒中患者上肢运动功能改善的有效率，为rTMS治疗在脑卒中患者中的应用提供证据支持。

参考文献

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