王建 ，彭芳 ，张功亮 ，刘繁荣

全球肺癌的发病率及死亡率已居各类恶性肿瘤之首，每年新诊断的癌症病例中，肺癌占到了约12.4%，并且肺癌约占据了所有癌症死亡患者的29%。在我国，肺癌同样也是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。有证据表明，COX-2在肿瘤的发生过程中具有重要的作用，特别是其在胃肠道肿瘤中的作用目前已广为认可。近期研究发现COX-2在癌前组织、肺癌组织中均有表达，提示COX-2表达的增加与肺癌侵袭转移可能有重要关系。

本文主要通过收集所有国内公开发表的关于肺癌患者COX-2与淋巴结转移间关系的数据，利用Meta分析方法，揭示中国居民COX-2表达与肺癌淋巴结转移是否存在显著相关性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以CNKI、维普、万方数据库作为文献检索来源。收集从建库以来的所有文献。以“肺癌”或“肺肿瘤”、“COX-2”或“环氧化酶-2”、“淋巴结转移”在CNKI、维普、万方数据库中检索公开发表的论文（包括期刊论文、毕业论文、会议论文），检索语种为中文。

1.2 文献纳入标准 ⑴研究对象为COX-2与肺癌患者淋巴结转移之间的关系；⑵用免疫组化的方法检测COX-2在原发性肺癌中的表达（非转移组织或瘤旁组织）；⑶提供确切淋巴结转移数据的信息；⑷在已出版的中文文献和摘要中进行筛选，排除不合适的数据进行Meta分析；⑸如果同一人群、数据进行多次报道的文献，选择最近和最完整的数据纳入分析。⑹所有数据均从原文获取，候选文章由两位独立的阅读者进行筛选。

1.3 文献排除标准 在全面评价全文的过程中，我们排除下述这类数据：⑴非中文文献；⑵重复报告或资料雷同以及质量较差无法利用的文献；⑶没有提供明确的数据；⑷综述、评论、会议纪要、个案报道、以及非临床类研究；⑸多余冗杂的病人收集。

1.4 质量评价与数据提取 根据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表进行质量评分。评价量表对纳入的每一篇文献进行以下几个方面的质量评价：⑴病例组和对照组研究对象选择；⑵病例组和对照组研究对象的可比性；⑶结果评价。每篇文献由两名研究者(王建，彭芳)独立阅读并提取数据，意见不一致时由另一研究人员(张功亮)决定是否纳入。提取的数据包括：第一作者、发表时问、研究人群来源、COX-2的检测方法是否为免疫组化、COX-2表达、有无淋巴结转移等。

1.5 数据分析 将所有数据录入Meta分析软件Review Manager 5.2(http：//www.cochrane.org/)进 行统计学分析。对纳入分析的57篇文献的数据进行异质性检验，根据检验结果选择相应的数据合并方法。异质性判断基于卡方检验的Q检验，显著性检验水平设定为P=0.05，当P≥0.05时，认为各研究间无异质性，采用固定效应模型 (fixed effects model，FEM)进行分析。当P<0.05时，认为各文研究间存在异质性，采用随机效应模型(random effects model，REM)进行分析。潜在的发表性偏倚的评估以漏斗图显示，P<0.05表示存在统计学意义的发表性偏差。并给出Meta分析的森林图结果，分析结果用合并OR值及其95%CI表示。

2 结果

图1 纳入文献的偏倚性分析(漏斗图)

图2 中国居民COX-2阳性表达与淋巴结转移率基本关系（森林图）

2.1 纳入研究的基本情况 最初检索各数据库得到486篇文献，根据上述文献纳入和排除标准，通过阅读全文，筛选得到符合要求的文献57篇，累计肺癌病例组 3935例，COX-2阳性组 2503例（1626例有淋巴结转移），COX-2阴性组1432例（523例有淋巴结转移）。在纳入分析的57篇文献中，COX-2检测均采用免疫组化技术。纳入文献经NOS质量评价得分统计后显示为A类研究，文献质量较好。

2.2 文献异质性检验 异质性检验结果显示P>0.10，提示各个研究间差异无显著性(Q=81.36，P=0.31)，各独立研究间差异较小，可以进行合并分析，并且合并后得到的结果比较可靠。应用固定效应模型对文献分析显示，中国居民COX-2阳性肺癌患者与淋巴结转移的发生有关。

2.3 敏感性分析 从总体分析中逐一剔除单个研究之后进行Meta分析，发现分别剔除左顺庆、李春英组资料后，异质性有明显变化(分别为Q=72.8、P=0.24和 Q=72.98、P=0.25)；同时剔除左顺庆、李春英组资料后，异质性更明显(Q=64.29，P=0.16)。但最终结果没有发生实质性改变，统计结果是可靠的。

2.4 发表性偏倚 纳入文献的偏倚性分析（漏斗图）显示：纳入的文献以合并效应量OR值为中心散开分布，呈倒置漏斗形，出现不对称，呈偏态分布，提示存在发表性偏倚（图1），但敏感性分析证实少数离群值并未对总体分析结果产生实质影响。

2.5 Meta分析结果 57组研究资料具有同质性(异质性检验Q=81.36，P=0.31)，合并效应量OR采用固定效应模型，OR合并=3.76，其 95%Cl为(3.24，4.35)， 合 并 效 应 量 的 检 验 ，Z=17.56，P<0.00001（图2）。根据此分析结果，可认为肺癌患者COX-2阳性表达的淋巴结转移与COX-2阴性表达组比较有统计学意义，其OR合并的95%CI横线落在无效竖线右侧，故可认为中国居民肺癌患者COX-2阳性表达者有较高的淋巴结转移率，即COX-2阳性表达的肺癌更具有侵袭转移性。

3 讨论

肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，死于癌症的病人中肺癌已居首位，其死亡的主要原因就在于肿瘤的局部浸润和远处转移，导致患者丧失治愈的机会。近30余年来国内外肺癌的发病率、死亡率均于增长中，发达国家中这种倾向更为明显。因此开展中国居民肺癌侵袭转移相关性的研究，有利于减少肺癌转移与恶化，提高肺癌治疗效果。

越来越多的证据表明，COX-2在肿瘤的发生过程中具有重要的作用，特别是其在胃肠道肿瘤中的作用目前已广为认可。COX-2参与了肿瘤进展中的细胞凋亡、肿瘤侵袭、血管发生及肿瘤转移等过程，对肿瘤进展进程中多种基因表达有调节作用。近期研究发现COX-2在癌前组织、肺癌组织中均有表达，提示COX-2表达的增加与肺癌侵袭转移可能有重要关系，并有可能作为判断肺癌预后的指标。

我们入选的57篇文献中，我们发现57组研究资料具有同质性 (异质性检验Q=81.36，P=0.31)合并效应量OR采用固定效应模型，OR合并=3.76，其 95%Cl为(3.24，4.35)，合并效应量的检验(test for overall effect)，Z=17.56，P<0.00001。 根据此分析结果，可认为中国居民肺癌患者COX-2阳性表达的淋巴结转移与COX-2阴性表达组比较有统计学意义，其OR合并的95%CI横线落在无效竖线右侧，故可认为中国居民肺癌患者COX-2阳性表达者有较高的淋巴结转移率，即COX-2阳性表达的肺癌更具有侵袭转移性。

发表偏倚是临床医学文献一个广为人知的现象。阳性的研究结果发表的机会更多，发表的速度更快，所发表刊物的影响因子更高。为识别出评估发表偏倚影响的研究，我们使用漏斗图对发表偏倚的报道进行评价。在漏斗图中，作用大小为横坐标，其精密程度的测量例如样本量为纵坐标。随着样本量的增加，作用的随机变化减小。这样，如果无发表偏倚存在，从各个研究中得到的数据将会在图表上呈一个倒漏斗状对称分布。与此相反，不对称的倒漏斗图形说明研究样本偏倚的存在。我们在坐标中标出作用大小与样本量相应的坐标(见图1)。作用大小是阳性结果发表的几率与阴性结果发表的几率的比值。我们将已报道的相对危险度换算为比值比，但不换算危险比。水平线提示无发表偏倚。在57篇研究中，有9篇报道阳性结果的会得到优先发表。虽然所纳入的文献以合并效应量OR值为中心散开分布，呈倒置漏斗形，出现不对称，呈偏态分布，提示存在发表性偏倚，但敏感性分析证实少数离群值并未对总体分析结果产生实质影响。

通过上述分析，可以认为中国居民COX-2与肺癌的局部浸润和远处转移具有相关性。临床上，在肺癌尚未浸润和转移之前检测COX-2，尽早实施干预手段，可以提高疗效，延长患者生命。