秦二云，华 芳，智一晓，李 祯，华 瑞*

(1.吉林大学第一医院 肝胆胰内科,吉林 长春130021;2.吉林大学第一医院 心血管内科；3.山东医药技师学院，山东 泰安271000)

遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)是一种常染色体显性遗传性疾病。该病十分罕见，容易产生漏诊、误诊。我们收集2010年至2018年于我院确诊患者7例，详细报告如下，旨在提高临床医师对本病的认识和诊断水平。

1 临床资料

病例1

患者，男，12岁，因“口唇青紫4年、甲床青紫2年”入小儿呼吸科。既往史：平素活动耐力下降，喜蹲踞。鼻衄病史。家族史：其母亲、舅舅、姥爷、表弟均有鼻衄病史。查体：双侧面颊、双膝内侧可见散在毛细血管扩张。口唇、甲床、耳廓发绀，听诊双肺呼吸音粗，杵状指、趾。辅助检查：血常规、凝血常规正常，血气分析：PH:7.42，PO240 mmHg，PCO232 mmHg,SO276%。肺二期增强：双肺纹理增强、模糊，双肺胸膜下可见多发结节状、条状高密度影，边缘清楚，连续层面观察与肺内血管相连，增强检查见双侧胸膜下肺小动、静脉相吻合，管腔限局性膨大呈结节状。影像诊断：①考虑支气管炎②双肺内弥漫性动静脉畸形。头部MRA、头部MRV及心脏彩超：未见异常。随访患者，曾就诊于北京协和医院，行肺动脉栓塞术，目前状态未见明显改善。

病例2

患者，女，42岁，因“咳嗽3年，下肢浮肿1年，加重伴呼吸困难、心悸1周”入心内科。既往史：鼻衄病史。家族史：其两个弟弟及其母亲均有鼻衄病史。查体：血压96/68 mmHg，贫血貌，口唇发绀，面部、舌体可见粟粒大小毛细血管扩张，颜色鲜红或紫色，压之褪色。肺动脉听诊区P2>A2。肝脾肋下可触及，移动性浊音阳性，双下肢中度水肿。辅助检查：凝血常规正常。血常规：HBG:72 g/L。尿常规：尿潜血3+，尿蛋白+。铁代谢：铁：3.6 μmol/L，铁蛋白<7 μg/L，总铁结合力:81.3 μmol/L。肝功能：白蛋白：36.5 g/L。心脏超声所见：右房、右室大，肺动脉增宽，肺动脉压力增高室间隔反常运动，右心功能减低，三尖瓣中度返流，肺动脉瓣轻度返流，心包腔少量积液，左室舒张功能减低。肺部一期增强：①双肺CT平扫未见明确异常；②奇静脉改变，考虑先天变异；③考虑肺动脉高压；④肝脏强化改变。肝胆脾多排CT平扫+三期增强;①肝左叶外侧段可疑异常密度影，不除外海绵状血管瘤。②肝静脉及肝动脉明显增粗及动脉期肝内异常强化。③脾大。腹部大血管彩超：肝动静脉扩张，流速增快，可疑肝内动静脉瘘形成。入院后给予降低肺动脉高压、强心、利尿、改善循环、补充铁剂等对症治疗后症状明显缓解。后患者心衰症状仍反复发作，终因心脏功能衰竭死亡。

病例3

患者，女，53岁，因“间断黑便、呕咖啡样物5月余”入胃肠内科，既往史：鼻衄30余年，自行填塞后可止血。已绝经，平素月经量正常。5年前发现指尖及舌尖、面部红斑，曾就诊于外院及本院血液科，考虑毛细血管扩张。家族史：母亲及兄弟姐妹三人中有诊断为毛细血管扩张。查体：指尖及舌尖、面部可见散在毛细血管扩张，直径约0.1-0.2 mm，颈静脉充盈。心尖可闻及收缩期杂音。辅助检查：血常规：红细胞：2.93×10^12/L，血红蛋白69 g/L。腹部CT平扫：肝胆脾未见明显异常。颅脑MRI：颈椎退行性病变，颈椎间盘轻度突出，脑内少许缺血灶。心脏超声：心功能测定：FS:34%。EF:63%。主动脉瓣瓣下狭窄，左房、左室增大，左室舒张功能减低，二尖瓣环强回声，三尖瓣、主动脉瓣轻度返流，心包腔微量积液。胸部正位片：双肺未见活动性病变。胃镜：胃体：充血，胃内少量半透明粘液，胃角、胃窦：充血、后壁可见3处红斑，最大约0.2*0.3 cm，边界清晰，后壁可见一大小约0.3*0.3 cm溃疡，有白苔，色泽红白不均，以红为主，蠕动良好。检查诊断：胃溃疡、胃毛细血管扩张。结肠镜可见：乙状结肠、直肠粘膜充血，未见溃疡及肿物。印诊：慢性结肠炎。骨髓穿刺结果回报：缺铁性贫血。随访患者，仍间断口服铁剂治疗。

患者4

朱某，男，17岁，因“发绀1年3个月，伴活动后心悸7个月”入小儿内分泌代谢科。既往史：鼻衄病史，2年前颅咽管瘤术，术后1年左右出现发绀。内分泌激素替代治疗。家族史：无。查体：血氧饱和度82-86%。右手背、右侧面颊、后背部可见散在毛细血管扩张。口唇、口腔粘膜、鼻尖、两颊及指(趾)甲明显发绀。胸骨左缘2-3肋间可闻及吹风样杂音，腹部紫纹。可见杵状指(趾)。辅助检查：血常规：凝血常规正常、HBG：127 g/L。肺通气功能检测提示常规肺通气功能符合混合型障碍，以轻度限制型改变为主；小气道功能符合轻度阻塞型障碍，最大通气量正常；肺弥散功能符合重度障碍，残气/肺总量百分比正常。心脏彩超提示：先天性心脏病、房间隔缺损(继发孔型)、降主动脉缩窄、右室增大、肺动脉压力增高。右心导管检查提示吸氧前体动脉及体静脉吸氧饱和度明显减低，吸氧后体动脉及体静脉吸氧饱和度明显升高。在省医院检查后基本排除了心脏畸形导致的动静脉血混合所致发绀。肺增强CT：提示双肺血管纹理增强，待除外不典型遗传性出血性毛细血管扩张症。此患者因颅咽管瘤术后出现继发性全垂体功能不全，而于2016年5月出现垂体危象死亡。

患者5

李某，女，59岁，因“间断乏力、便血2年，加重3天”入肝胆内科。既往史：鼻衄病史。家族史：弟弟、姐姐、外甥都有鼻衄病史。查体：贫血貌、肝肋下4 cm,舌尖及指尖点状、片状毛细血管扩张。辅助检查：血常规：HGB:82 g/L，白蛋白：38 g/L。凝血常规、尿常规、便常规、肝功、乙肝两对半、丙型肝炎抗体、免疫球蛋白G4、ANA系列、血管性血友病因子、凝血因子Ⅷ正常。胸片：不除外右下肺野炎变，及右肺门饱满。心脏彩超：左房内径43 mm，左室舒末径59 mm。EF：68%。左房，左室增大；左室舒张功能减低；二尖瓣、主动脉瓣轻度返流。磁共振脑血管成像：提示右侧大脑前动脉A1段略纤细，显影浅淡，不除外先天发育所致。结肠镜回报：乙状结肠及直肠粘膜充血、水肿、血管纹理粗乱、部分粘膜血管网结构消失。印诊：慢性结肠炎。腹部彩超：肝实质弥漫性病变;肝动脉及其分支扩张，流速增快；肝静脉扩张；可疑肝内动-静脉瘘形成。肝胆脾三期增强CT：腹腔干动脉、肝总及肝固有动脉、左右肝动脉增粗迂曲;动脉期门静脉提前显影，肝静脉较宽。目前患者规律随访过程中。

患者6

程某，女，43岁，因“间断右上腹胀痛5年余，加重1月”入肝胆胰内科。既往史：鼻衄病史30余年。家族史：其父亲、姐妹均反复鼻衄史。查体：舌及上颚可见毛细血管扩张，贫血貌。辅助检查：血常规：HBG:75.8 g/L。铁代谢：铁 3.1 μmol/L，铁蛋白：6.4 μg/L。 肝功、ANA系列1、抗M2抗体、抗组织细胞抗体无异常，乙肝两对半、丙肝抗体阴性。心脏超声：心内结构、功能未见异常。肺CT:①双肺散在炎变及炎性条索；②右肺上叶、下叶、左肺舌叶钙化灶；③纵膈淋巴结略大；④肝脏改变。全腹CT平扫+增强：肝脏动脉期多发斑片状异常强化及胰腺多发异常强化，不除外动静脉瘘或局部血管扩张所致。现规律随访过程中。

患者7

王某，女，48岁，因“发现肺动脉高压1年，大便带血近1年，持续性腹痛2天”入心内科。既往史：肺动脉高压病史1年，曾于上海确诊为“遗传性出血性毛细血管扩张症”。家族史：亲属有鼻衄史。查体：血压84/52 mmHg,心界不大，心浊音界左侧最远点位于左锁骨中线内0.5 cm，心率77次/分，节律规整，A2=P2，各瓣膜听诊区未闻及额外心音及杂音。腹软，肝脾肋下未触及，双下肢轻度水肿。辅助检查：凝血常规：PT 18S。血常规：RBC:3.36×10^12/L, HGB 80 g/L。便潜血阳性。肌钙蛋白0.16 ng/ml。BNP:5820 pg/ml。D-二聚体 1.7 μg/ml。淀粉酶正常。心脏彩超：右房大小60×71 mm，右室内径41 mm。EF:59%。右房右室大；肺动脉增宽、压力增高；左室舒张功能减低；三尖瓣重度返流、肺动脉瓣中度返流。腹部彩超：肝多发囊肿、肝右静脉扩张；右肾囊肿；腹腔积液。给予改善心功能、降低肺动脉压力及对症治疗后，症状缓解后出院。后死于心脏功能衰竭死亡。

2 讨论

遗传性出血性毛细血管扩张症是一种常染色体显性遗传。主要分为HHT1和HHT2,分别由9号染色体上ENG基因 和12号染色体上ACVRL1基因突变引起，约占所有确诊患者85%。最新的研究将致病基因位于5号染色体、7号染色体分别命名为HHT3、HHT4，但仍未克隆出致病基因，其所占比例约为15%。以累及10号染色体GDF2基因以及18号染色体SMAD4基因分别命名为HHT-Like型及幼年性息肉病伴HHT(JP/HHT)[1]，其所占比例极少。这些基因突变可导致全身任何部位血管壁结构异常，进而形成毛细血管扩张、动静脉瘘，进而出现鼻出血、便血、呼吸困难、发绀等一系列的临床症状。常见累及器官为皮肤粘膜、肺脏、脑、肝脏，亦可累及胰腺、胃肠、泌尿系统、脾脏、脊髓等。进而引起一系列严重并发症例如脑出血[2]、脑脓肿、肝硬化、肝性脑病、肺动脉高压、心力衰竭等。我们报道的病例5中，对家系中先证者及其姐弟行基因检测均为12号染色体ACVRL1基因的10号外显子第1436位碱基的鸟嘌呤突变为胸腺嘧啶，导致其编码的氨基酸由精氨酸变成亮氨酸，属于HHT2。

总结以上患者病例资料，除病例7是在他院明确诊断，资料尚不完全，余病例均有以下特点：①患者鼻衄病史；②家族多个成员中均存在鼻衄病史；③在皮肤、粘膜等处都可见点状、片状毛细血管扩张；④均有不同器官的累及。病例1、4累及肺，主要表现为发绀；病例2、5、6累及肝脏，症状严重者如病例2主要表现为肺动脉高压引起的心力衰竭；病例3累及胃，临床表现为黑便。目前普遍应用2000年国际基金科学顾问委员会制定的HHT诊断标准[3]：第一：反复鼻出血； 第二：多个特征部位的毛细血管扩张；第三：内脏受累；第四：直系亲属中发现HHT患者；具备以上三项可明确诊断，两项可疑，少于两项排除。根据上述诊断标准，文章报道的7个病例均可诊断为HHT。

针对该病仍无有效的针对性治疗。有报道称利沙度胺[4]、抗纤溶药物[5]与抗血管内皮生长因子单克隆抗体[6]对减少该病引起的出血有一定作用，但具体作用机制仍不清楚。

HHT早期临床表现轻微，起病隐匿,且可涉及多种脏器，临床表现多样，可涉及到临床各个科室，建议临床医生如遇到类似患者，详细询问病史和家族史，积极完善相关检查，以期尽早明确诊断，减少误诊、漏诊。