叶焕荣 姚德志 陈美华

·短篇论著·

脾氨肽联合常规治疗对结缔组织病相关间质性肺疾病的增效机制研究

叶焕荣 姚德志 陈美华

结缔组织病相关间质性肺疾病； 脾氨肽； 免疫； 增效机制

结缔组织病为一类自身免疫性疾病，极易导致全身各器官受累。据报道，肺间质病变为常见的肺损害类型之一，患病率与病死率均较高，临床缺乏规范治疗方法[1-2]。大量研究显示，激素与环磷酞胺为目前临床治疗结缔组织病相关肺间质病变主要药物，但易继发感染[3-4]。近年有研究提出，脾氨肽可作为免疫抑制剂对自身免疫性疾病进行治疗，疗效确切，但目前鲜有报道[5]。本研究对我院收治的84例结缔组织病相关间质性肺疾病患者采用脾氨肽联合常规治疗，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2012年1月至2015年10月我院收治的84例结缔组织病相关间质性肺疾病患者，按随机数字表分为观察组与对照组，每组42例。其中观察组男17例、女25例；年龄36～64岁，平均年龄为51.64岁；病程1～3年，平均(1.73±0.62)年；疾病类型：类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)18例、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) 14例、干燥综合征(sicca syndrome, SS)10例；对照组男19例、女23例，年龄38～63岁，平均年龄为50.99岁；病程1～4年，平均(1.72±0.74)年；疾病类型：RA 17例、SLE 16例、SSc 9例。两组性别、年龄、病程、疾病类型的差异无统计学意义(P>0.05)，具有均衡性。

诊断标准符合《论2002年干燥综合征分类(诊断)标准》、《类风湿关节炎诊断及治疗指南》、《系统性红斑狼疮诊治指南(草案)》、《混合性结缔组织病诊治指南(草案)》诊断标准，同时经肺组织活检证实存在肺间质病变[6-9]。

纳入标准：①符合气促、胸闷、咳嗽等症状，或胸部高分辨率CT可见肺间质病变影像学改变，或出现肺弥散功能减退或限制性通气功能障碍中至少1条；②年龄18～65岁；③研究获医院伦理委员会批准，患者对研究知情并自愿签署知情同意书。排除标准：①入组前3个月内有过激素或免疫调节剂等药物应用史者；②合并哮喘、左心衰竭、肺动脉高压、肺部静脉闭塞、特发性肺间质病变、慢性阻塞性肺疾病者；③因环境、遗传、药物、感染、职业等因素引起肺间质病变者；④妊娠与哺乳期妇女；⑤合并肿瘤、精神疾患者；⑥对治疗药物过敏者；⑦合并严重内科疾病者。

二、研究方法

对照组采取常规治疗，包括醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司生产，规格：5 mg×100 s)抗炎：10 mg/次、3次/d；乙酰半胱氨酸颗粒(海南赞邦制药有限公司生产，规格：0.1 g×10袋)化痰：0.2 g/次、3次/d。治疗时间3个月。观察组在对照组基础上联合脾氨肽(大连百利天华制药有限公司生产，规格：2 mg×5支)：4 mg/次、1次/d，用10 ml凉开水溶解后口服，连续口服3个月。

疗效判定标准： 分别于治疗前后进行胸部高分辨率CT检查，由经验丰富的影像学医师参照Goldin等的方法对间质性病变进行半定量评分，评分依据为间质性病变在选择层面所占面积，评分在0～10分之间，0分为未见间质性病变，5分为间质性病变占据选择层面的50%，10 分为间质性病变占据选择层面的100%，依此计算。显效：治疗后间质性病变所占面积减少70%以上；好转：间质性病变所占面积减少30%～70%；无效：间质性病变所占面积减少不足30%。总有效率=(显效+好转)/n×100%。

观察指标：①肺功能指标：于两组患者治疗前后采用肺功能检测仪(型号S-980A)检测用力肺活量占预计值百分比(FVC%)及一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%)；②实验室指标：于两组患者治疗前后检测C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)。方法：采集3 ml外周静脉血，以离半径8 cm，2 500 r/min离心5 min，CRP使用贝克曼IMMAGE800分析仪采用免疫比浊法测定，参考范围：<10 mg/L；ESR采用Monitor 20 全自动血沉仪测定，参考范围：<15 mm/1 h；③抗体检测：于治疗前后检测两组患者的抗RA33抗体IgG(RA33)、抗核小体抗体IgG及抗SSA抗体，均采用ELISA法检测。RA33正常参考范围：<20 AU/ml；抗核小体抗体IgG正常参考范围：<20 AU/ml；抗SSA抗体正常参考范围：<25 AU/ml；④不良反应与随访结果：比较两组治疗期间不良反应发生情况，于治疗后随访1年，比较呼吸道感染发生率。

三、统计学方法

结 果

观察组显效16例、好转20例，总有效率85.70%；对照组显效12例、好转15例，总有效率64.29%，差异有统计学意义(χ2=5.143，P=0.023)。治疗后观察组FVC%与DLCO%增大，且均高于对照组治疗后(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后肺功能指标的比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05

治疗后两组CRP与ESR均下降(P<0.05)，观察组治疗后的CRP与ESR均低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后实验室指标的比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05

治疗后两组RA33、抗核小体抗体IgG及抗SSA抗体水平均下降(P<0.05)；观察组治疗后的RA33、抗核小体抗体IgG及抗SSA抗体水平水平低于对照组(均P<0.05)，见表3。

观察组出现1例恶心、1例流涕、1例皮肤瘙痒，总发生率7.14%；对照组出现2例恶心呕吐，总发生率4.76%，差异无统计学意义(χ2=0.213，P=0.645)。两组患者均完成随访，观察组随访期间呼吸道感染发生率为14.28%(6/42)，低于对照组33.33%(14/42)，差异有统计学意义(χ2=4.200，P=0.040)。

讨 论

抗体水平与机体免疫功能密切相关，大量研究表明，结缔组织病相关间质性肺疾病为自身性免疫疾病，患者易出现抗体水平异常[1-13]。RA33是异质性核糖核蛋白体的核心蛋白A2，研究表明RA患者体内针对核糖核蛋白体成分的自身免疫反应可对异质性核糖核蛋白体的A2蛋白产生交叉反应，导致患者体内抗RA33抗体水平大幅升高[14]。也有研究显示，RA用药患者的抗RA33阳性率与未用药患者相比明显降低，证实有效治疗可降低RA患者体内RA33水平。核小体为染色质的基本结构，唯一来源为凋亡细胞。越来越多的研究表明，核小体为SLE患者自身免疫抗原，患者抗核小体抗体IgG水平明显偏高，且与SLE疾病活动性呈正相关[15-16]。抗SS-A抗体与各种自身免疫疾病相关，其中以SS患者最常见，也可见于SLE患者等。本研究中两组治疗前的RA33、抗核小体抗体IgG、抗SS-A抗体水平均偏高，治疗后有所回落，其中观察组各抗体的下降幅度明显更大，提示患者免疫功能经治疗后改善幅度更大。脾氨肽是从新鲜猪脾脏中提取的多肽及核苷酸类物质，为新型免疫调节剂，可促进单核吞噬细胞与免疫球蛋白结合，纠正RA33、抗核小体抗体IgG、抗SS-A抗体等各抗体水平的异常升高，提高机体免疫力，但详细机制尚不明确，有待进一步探究。

研究报道，结缔组织病相关间质性肺病以全身性硬化症、干燥综合征、皮肌炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等较为常见，发病机制尚不明确。本研究观察组在对照组常规治疗的基础上联合脾氨肽，结果显示观察组总有效率为85.70%，明显高于对照组64.29%，患者肺功能改善明显，疗效更佳[10]。同时，两组患者经治疗后实验室指标CRP与ESR，RA33、抗核小体抗体IgG及抗SSA抗体水平改善情况均更佳，提示脾氨肽可通过增强免疫、减少炎症因子以及改善肺功能等途径实现增效，最终提高治疗总有效率。

表3 两组治疗前后抗体水平的比较

注：与本组治疗前比较，a*P<0.05

炎症因子CRP及ESR的观察结果显示观察组经治疗后的CRP及ESR下降幅度更大，提示脾氨肽也可通过抑制炎症作用进行增效。有研究提出，结缔组织病相关间质性肺病患者容易出现慢性炎症反应状态，且该状态易扰乱机体免疫平衡[17-18]。观察组在常规治疗基础上联合脾氨肽后，CRP及ESR下降更明显，提示其还具有抗炎作用。两组不良反应总发生率相当，提示脾氨肽的应用非常安全可靠，无明显药物副作用。观察组随访1年的呼吸道感染为14.28%，低于对照组33.33%。脾氨肽可有效促进IFN-γ的合成与释放，有研究提出，脾氨肽还具有抗病毒作用，可防御感染，故脾氨肽的应用可有效降低治疗后的呼吸道感染风险[19-20]。值得注意的是，结缔组织病的类型非常多，本研究仅收集到类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症患者，未见系统性硬化症等其他类型，为本研究不足之处，有待进一步全面收集少见病例并进行观察。

综上所述，脾氨肽用于结缔组织病相关间质性肺疾病患者可通过抑制炎症因子并提高机体免疫力等途径实现增效，改善患者肺功能、降低呼吸道感染风险，安全可靠，值得推广。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.012

广东省医学科学技术研究基金(A2014867)

523326 东莞市第三人民医院呼吸内科

叶焕荣，Email: mqn336@163.com

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2017-06-07)

(本文编辑：黄红稷)

叶焕荣，姚德志，陈美华. 脾氨肽联合常规治疗对结缔组织病相关间质性肺疾病的增效机制研究[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(5)： 564-566.