周倩 唐小葵

间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一组以不同程度炎症和纤维化为特征的弥漫性实质性肺损伤[1]，是特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)尤其是多发性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis, PM/DM)常见的肌肉外受累，发生率为5%～80%不等[2]，死亡率超过40%，影响预后[3-4]。肌炎自身抗体分为肌炎特异性自身抗体(myositis specific autoantibody, MSA)和肌炎相关性自身抗体(myositis associated autoantibody, MAA)。MSA包括抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase, ARS)抗体如抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS抗体等，其余非抗ARS抗体如抗MDA5、SRP、Mi-2、NXP2、TIF1-γ、SAE抗体等。MAA包括抗Ro52、PM/Scl、U1-RNP、Ku抗体等。肌炎自身抗体作为血清标志物，在临床症状出现或疾病确诊前就可被检测到，其在IIM中的临床应用相关研究已广泛开展，IIM患者MSA阳性率为60～70%，MAA阳性率约为20%[5]，一些抗体具有相应临床特点，例如抗TIF1-γ抗体阳性的肌炎有高风险发生癌症，抗Mi-2抗体与DM特异性的皮疹相关，抗NXP2、抗SRP抗体阳性者更容易出现肌无力等[2]。许多研究也提示肌炎自身抗体与ILD之间存在广泛联系，本文就肌炎自身抗体检测在间质性肺疾病中的临床应用做一综述。

肌炎自身抗体检测在ILD中的病因诊断价值

既往PM/DM大多采用1975年Bohan/Peter提出的诊断标准，其中未纳入肌炎自身抗体[6-7]，如今肌炎自身抗体对于IIM的诊断价值逐步提高，2017年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿协会就提出把抗Jo-1抗体纳入IIM诊断标准[8]。此外，肌炎自身抗体在ILD中的病因诊断价值也逐步显现。

ILD作为少见疑难疾病，病因多样，临床常出现病因不明的情况。而部分肌炎自身抗体已知对某种疾病类型具有一定特异性，可为ILD的病因诊断提供思路。例如抗MDA5抗体常见于无肌病型皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis, CADM)。抗Ku、抗PM/Scl抗体对PM重叠硬皮病有一定特异性。抗PL-12及抗KS抗体常见于无肌炎的ILD。值得注意的是，特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)患者的抗ARS抗体阳性率约为10%～38%[9-11]，这种情况可能是ILD作为首发表现，IIM在其后的随访中才被确诊，而肌炎自身抗体在这之前就可呈血清阳性，但也有研究指出，部分IIP患者可能多年都不会发生IIM[10]。Gandiga等人研究了102例排除了DM/PM/CADM的ILD，但仍有10例MSA阳性，18例MAA阳性[12]。Fidler等研究了165例IIP，其中44例(26.7%)肌炎自身抗体为阳性，14例(8.5%)的诊断在肌炎自身抗体检测后被改变，而其中已有3例患者因诊断不明行外科肺活检，2例因误诊为特发性肺纤维化接受了抗纤维化治疗[13]。在我们之前的研究中，63例肌炎自身抗体阳性的不明原因ILD中，诊断为ASS-ILD 22例(34.9%)、PM/DM-ILD18例(28.6%)、自身免疫特征的间质性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF)23例(36.5%)。

故病因不明的ILD患者无论有无肺外表现，均应重视肌炎自身抗体筛查，有助于明确病因，避免误诊为特发性肺纤维化接受昂贵且使用证据不足的抗纤维化治疗，或由于诊断困难接受高风险的肺活检手术，而肌炎自身抗体阳性的ILD病因也不单单指向IIM，也应考虑IIP、IPAF、其余结缔组织疾病相关的重叠综合征等。

各种肌炎自身抗体与ILD发生的关系

一、ILD发生率高的肌炎自身抗体

1 抗ARS抗体 ILD发病率最高超过90%[9,14-17]，远高于抗ARS抗体阴性者的23%～40%[5,18]。抗ARS抗体偶尔也与PM/DM-ILD的快速进展有关。在Shi等的研究中，94.4%的抗合成酶综合征(antisynthetase syndrome, ASS)有ILD，其中8.9%发展为快速进展型ILD(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD)。在Chen等的研究中，25%的抗ARS抗体阳性ILD发生快速进展[19]。与抗Ro52抗体的共存增加出现RP-ILD的几率[20]。抗ARS抗体具有异质性，抗Jo-1抗体与非抗Jo-1抗体之间的差异常受到研究者关注。

(1)抗Jo-1抗体 是抗ARS抗体中最常见也是受到关注较多的一种抗体，见于15%～30%的IIM患者[9]，ILD发病率高达66%～90%[2,16,21-22]，在初诊时可能无症状[23]。

(2)非抗Jo-1抗体 其与ILD的联系曾被低估，一项对3487例IIM患者的Meta分析提示，非抗Jo-1-ASS的ILD发生率高于抗Jo-1-ASS[18]。抗PL-7/PL-12抗体约占抗ARS抗体的10%～34%，ILD发生率约为54%～100%[14,21]，高于抗Jo-1抗体阳性者[24]，并且程度可能更重[25]，Mecoli等人提出严重程度为：抗PL-12抗体>抗PL-7抗体>抗Jo-1抗体[24]，ILD在诊断时更易有呼吸系统症状，常先于肌炎发生[21]，并可能表现为无肌炎的ILD[10,23]。Marie等人研究了15例抗PL-7抗体阳性的ASS，其中14例出现ILD，并提出应把抗PL-7抗体阳性的ASS视作一个临床谱，注意其肺部症状从无到进行性、急性发作，其中大部分肺部症状呈进行性发作，Long、Shi等人提出此抗体阳性者RP-ILD发生率增加[20,23]。抗EJ抗体在抗ARS抗体中占比很低，主要见于DM[9]，此抗体阳性者ILD常见[2]，既往有研究提示抗EJ抗体阳性ASS的ILD发生率约为74%～90%[26]，相较于抗Jo-1抗体阳性的ASS，更容易以ILD首发且更易急性发作[21]。抗KS抗体的ILD发病率高，一项关于8例抗KS抗体阳性患者的研究中，7例(88%)出现ILD，以慢性临床症状为主[24]，多项研究提示此抗体常见于无肌炎的ILD[10,27]。抗OJ抗体罕见，但与ILD联系紧密，ILD发生率为95%～100%[24]，有学者提出，和其他抗ARS抗体相比，此抗体独特之处在于与ILD的相关程度高于肌炎、雷诺现象等，有时ILD为唯一临床表现[23,28]，故可考虑将其看作为一个单独的亚型。

2 非抗ARS抗体 抗MDA5抗体最初在CADM患者血清中发现，后来抗原被确定为由MDA5基因编码的RNA螺旋酶[23]。抗MDA5抗体与ILD有强烈关联[2]。RP-ILD与抗MDA5抗体的紧密联系最初是被日本的Sato等人关注到，后由东亚、美国、欧洲多个研究证实[10]。Fukamatsu等研究了59例DM，7例抗MDA5抗体阳性者有6例(86%)存在ILD[16]，Nakashima等报道13例抗MDA5抗体阳性患者中12例(92%)有ILD，抗MDA5阳性的CADM患者ILD患病率为50%～100%，高于其余类型IIM[5]。约33%～87%的抗MDA5抗体阳性ILD会出现快速进展[5,16,19,24]，抗MDA5抗体阳性的PM/DM患者比阴性者有20倍的几率发生RP-ILD[4]。1型干扰素水平升高和炎症细胞因子的产生可能参与RP-ILD的发展[29]。但抗MDA5抗体的临床表型似乎与种族有关，在北美人群中，此抗体阳性者并不总是出现ILD或RP-ILD，部分病例以炎症性关节炎起病，更倾向于一种ASS的模拟[22,24]。抗SAE抗体最初于2007年在DM患者血清中发现，但阳性率不超过10%，ILD发生率为18%到98%不等[30]，且与种族有关[15]，与欧洲人群关联甚少，在亚洲人群中常见[31]。

3 MAA 抗Ro52抗体最早于1962年由Anderson等人描述，见于20%～30%的PM/DM及59%的ASS[20,32]，其存在提示出现ILD的几率更大[23,33]，此抗体常与抗MDA5及抗ARS抗体共存[34-35]，尤其是抗Jo-1、抗PL-7抗体[20,32]，这种抗体双阳性的情况与ILD的严重程度及进展速度有一定关联[11,23,32,36]，有更高风险发展为RP-ILD[19,35]，此抗体还可见于IIM外的多种结缔组织疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等[10,34]，并且也是ILD发生的危险因素之一[37-38]。抗PM/Scl抗体包括抗PM/Scl-100和抗PM/Scl-75抗体，ILD发病率约为30%～86%，并可仅以ILD为临床表现[23,39]。抗Ku抗体不具备特异性，与肌炎、硬皮病及混合型结缔组织病等并发ILD均有关，此抗体阳性的肌炎患者ILD发生率约32%～82%[40]。Hoa和同事研究了2140名硬皮病患者，58%的抗Ku抗体阳性者发生ILD，远高于抗Ku抗体阴性者[38]，此抗体阳性的基础上，若出现CK增高，提示ILD发生的风险增加[15,41]。抗U1-RNP抗体阳性的肌炎患者病程中的ILD发生率高达60%，但是Lega等的回顾性分析显示226例抗U1-RNP抗体阳性IIM患者中，7例(3%)出现ILD[5]，数据存在一定差异，但目前大多数还是认为此抗体是ILD发生与否的危险因素，此抗体也不具备特异性，因其也与硬皮病及混合型结缔组织病中发生ILD有关。

二、ILD发生率低的肌炎自身抗体

主要是MSA中的5种非抗ARS抗体。抗TIF1-γ抗体有DM特异性，在青少年DM中阳性率约30～40%，成人DM中约20%，主要是与肿瘤和皮疹联系紧密，ILD发病率较低[2,15,22-23,31]。在Fukamatsu等人的研究中，12例抗TIF1-γ抗体的DM患者仅有1名(8%)患ILD[16]。抗NXP2抗体最初由Oddis与同事在青少年DM中发现，曾称为“抗MJ抗体”，后Targoff等重命名为“抗NXP2抗体”[31]，见于20%～29%的青少年DM和3%～34%的成人DM[15]，恶性肿瘤好发，但ILD并不常见[15,23]，PM/DM-ILD中此抗体的阳性率低于无ILD的PM/DM[33]。抗Mi-2抗体为DM的高度特异性抗体，与DM的典型皮疹有关[22]，发生ILD的风险很低[15,25,31,42]。抗SRP抗体是具有PM特异性的抗体，主要与严重且对治疗反应差的肌病有关，肌肉外症状如ILD患病率低[10-11,15]。抗HMGCR抗体见于6%～7%的IIM，最初是在他汀类药物使用相关免疫介导的坏死性肌炎中发现，但此抗体阳性的坏死性肌炎不仅限于他汀类药物使用引起[25]，此抗体阳性主要以肌肉症状为主[15]，一项关于中国405例IIM的研究中，此抗体阳性率为5.4%，ILD发生率为15%[30]，但另外一项关于中国181例PM/DM患者的研究中，抗HMGCR抗体阳性率为6.6%，ILD发生率为42%[43]，但总体来说抗HMGCR抗体阳性者ILD发生率不高[2]。

肌炎自身抗体阳性患者需进行ILD的筛查，包括相关临床症状及体征、胸部高分辨率CT及肺功能等，尤其是对于有高风险发生ILD的肌炎自身抗体阳性患者，需更积极地完成ILD的规范化诊断及治疗。

各种肌炎自身抗体与ILD治疗及预后的关系

一、抗ARS抗体

抗ARS抗体阳性的ILD患者在初治时常对激素反应良好，病程以慢性为主[19]，整体来说短期预后良好，但常由于ILD的复发，从长期看来生存率并不理想[15]。Love等人为期7年的前瞻性研究提示，ASS的不良预后和抗ARS抗体类型无关，更多在于ILD的高复发率、严重程度和激素抵抗的出现[17]。有研究指出，抗Jo-1抗体阳性的ASS与非抗Jo-1抗体阳性的ASS生存率存在差异，前者更高[44]，后者常出现诊断延迟[23]。抗PL-7/PL-12抗体阳性与更早期和更严重的ILD有关[14,22,24]，甚至可出现急性肺动脉高压[16]，疾病缓解率低，预后差于抗Jo-1抗体阳性的ILD，抗PL-7抗体从长期来说是IIM-ILD恶化的独立预测因子[45]，在Marie等关于抗PL-7抗体阳性ASS的研究中，ILD恶化率高达35.7%，晚期患者功能状态明显下降，死亡率为7.1%[46]，胸部CT表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)可能提示较严重的ILD，相较于非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)和机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)，对治疗的反应可能更差，需更加积极的治疗[14,46]。例外的是，有研究指出抗EJ抗体阳性者预后较好，在Liu 等人的研究中，抗EJ抗体阳性ILD的疗效优于抗Jo-1抗体阳性ILD[26]。

二、非抗ARS抗体

目前最受重视的是抗MDA5抗体，是ILD的独立风险预测因子[2]。其预后差的原因首先在于这类病人对激素治疗存在抵抗[16,19,47]，病情很难得到缓解，再者其与RP-ILD密切相关，一旦发生治疗将十分困难。Takahisa gono等人提出高龄、缺氧、CRP增高的抗MDA5抗体阳性ILD死亡率进一步增加[15]，此抗体滴度也可用于预测疗效及复发，高滴度提示对治疗的反应差或者存在疾病复发可能[23]。抗HMGCR抗体预后良好，10年生存率高于90%。抗Mi-2抗体对激素治疗反应良好，预后好[10,23,42]，有报道提示此抗体是除抗ARS抗体以外也对利妥昔单抗疗效反应好的抗体[4]。与抗ARS、MDA5抗体相比，抗SAE抗体阳性的ILD程度更轻，对治疗反应好，预后更好[15,31]。

三、MAA

抗Ro52抗体的存在本身对预后影响不大，一项关于142例抗Ro52抗体阳性的PM/DM-ILD的研究中，36例(25.4%)发生RP-ILD，其中5例为仅抗Ro52抗体阳性，全部为DM，胸部CT表现为OP，对激素治疗反应好，预后尚可，死亡率为20%，低于抗MDA5抗体阳性RP-ILD的58.3%和抗ARS抗体阳性RP-ILD的42%[34]，但是此抗体若和抗ARS抗体及抗MDA5抗体共存，出现RP-ILD几率明显增加，均提示更差的预后及更低的生存率[26,29,32,36]。因此，应注意在抗Ro52抗体阳性的患者中积极寻找抗ARS及抗MDA5抗体，抗体双阳性的情况需要更加积极的治疗。抗Ro52抗体滴度高低可能与ILD严重程度有关，Sabbagh等的研究指出，抗Jo-1抗体阳性者若抗Ro52抗体滴度高则提示ILD更严重[35]。抗Ro52抗体还与PM/DM-ILD肺部症状复发有关[23]。抗Ku抗体阳性的ILD对治疗反应较差[5]。抗U1-RNP抗体阳性者常呈慢性病程，对激素治疗反应良好[40,48]，与抗Ro52抗体共存不影响ILD的严重程度。抗PM/Scl抗体阳性的ILD患者食道功能障碍发生率低，可能是预后好的原因之一[39]。

肌炎自身抗体阳性的ILD患者需及时、规范地诊断与治疗，尤其是对预后可能较差的肌炎自身抗体类型，更得早期积极干预并密切随访，抗MDA5、抗ARS抗体与RP-ILD相关，尤其与抗Ro52抗体共存的情况更要高度警惕，RP-ILD一旦发生，对治疗将是极大挑战。部分肌炎自身抗体的滴度对于疾病的严重程度以及复发有一定的参考价值，可结合临床表现动态随访。

无论是MSA还是MAA，肌炎自身抗体检测对于ILD的病因诊断、发生预测、治疗与预后判断有重要意义。肌炎自身抗体检测在临床的应用价值逐渐成为研究热点，但部分抗体，例如抗OJ抗体相关报道较少，可能与抗体本身罕见或检测方式相关。今后可开展大样本、多中心的临床研究，帮助进一步探索肌炎自身抗体检测在ILD中的临床应用价值。