李宾 赵瑞娟 于秀荣 鞠文翠 张海鸽 张楠 罗晓勇

(1.郑州大学附属洛阳中心医院 肿瘤放疗科 河南 洛阳 471000；2.老年医学科)

食管癌放疗后局部复发患者腔内近距离放疗联合化疗的临床效果观察

李宾1赵瑞娟2于秀荣1鞠文翠1张海鸽1张楠1罗晓勇1

(1.郑州大学附属洛阳中心医院 肿瘤放疗科 河南 洛阳 471000；2.老年医学科)

目的初步分析腔内近距离放疗联合化疗治疗食管癌放疗后局部复发患者的效果和毒副反应。方法对2013—2015年郑州大学附属洛阳中心医院收治的14例食管癌首程放疗后局部复发者行腔内放疗联合化疗，内照射总剂量为20～25 Gy，单次剂量为4～5 Gy，4～5次(应用192Ir后装机，腔内照射范围为病变上下外放1.0 cm)，并联合化疗4～6个周期。分析近期疗效、局部控制率、总生存情况及毒副反应。结果14例患者治疗后CR 2例、PR 7例、SD 2例，有效率为85.7%；治疗后症状缓解9例(症状消失3例、症状减轻6例)，临床症状缓解率为64.3%。出现放化疗不良反应者13例，其中严重吞咽疼痛1例，食管气管瘘1例，Ⅲ度以上的化疗后骨髓抑制3例。中位生存时间为12个月(5～26个月)。复发后1、2年生存率分别为44.6%、33.5%。8例死亡，均为肿瘤相关死亡。结论食管癌放疗后局部复发患者采用腔内近距离放疗联合化疗能改善症状，近期疗效可，毒副反应可耐受。

食管癌；肿瘤复发；近距离放疗；化疗；不良反应

世界范围内食管癌致死例数在所有癌症致死例数中位于第6位，我国食管癌发病例数和死亡例数均占全球的一半，全球食管癌发病率和死亡率以我国最高[1-2]。我国男性发病率为22.9/10万，女性为10.5/10万，食管癌死亡率位于所有恶性肿瘤中的第4位[3]。放射治疗为失去根治手术机会和不能耐受手术的患者提供了另一种有效选择。但食管癌放疗后局部复发及未控常常导致治疗失败，且复发后再程放疗效果不佳[4]。挽救性手术因为术后并发症和术后死亡率高开展较少[5]。腔内近距离放疗具有无创、局部放射剂量高和周围组织影响小的特点，可有效控制局部肿瘤。腔内近距离放疗多数情况下为食管癌外照射的补充，也可单独用于食管癌复发的挽救治疗[6-7]。本研究回顾性分析14例食管癌根治性放疗后局部复发患者行腔内近距离放疗联合化疗的临床资料，为判断是否需要进一步临床研究提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013 年3月至2015年12月郑州大学附属洛阳中心医院收治的14例经病理证实食管癌首程外照射放疗后局部复发或未控者，放疗前后均未行手术，排除远处转移；二程放疗前采用内镜取活检病理证实，联合增强CT明确肿瘤病灶和淋巴结情况，结合食管钡餐造影检查；排除一般情况差(PS≥3分)和对病变明显外侵且存在较大穿孔风险者。14例患者中男8例、女6例，年龄51～80岁(中位数68.8岁)。病理类型均为鳞癌。食管原发肿瘤位于食管上段4例、食管中段6例、食管下段4例。食管内镜发现肿瘤长度≤3 cm 2例、3～5 cm 5例、5 cm以上7例。Ⅰ度吞咽困难者6例，Ⅱ度吞咽困难者5例，Ⅲ度吞咽困难者3例。首程外照射PTV处方剂量为50.4～60.0 Gy，GTV处方剂量为56.0～66.0 Gy，首程放疗时同步或序贯化疗12例(DP方案5例、TP方案3例，PF方案4例)。放疗后中位复发时间(从放疗结束第1天算起)为11.6个月(2～41个月)。二程治疗前，照射野内复发11例，野外复发3例(1例原发灶为胸中段，复发时为胸下段；2例首程病变胸中段，复发时为胸上段)。

1.2近距离放疗治疗前食管镜和上消化道造影检查明确食管病灶部位及长度，并在X线模拟定位机上确定病变上下缘，治疗范围包括食管肿瘤并上下各外扩1 cm。直接放置硅胶胃管，有6例食管狭窄严重者在内镜引导下放置胃管。将带有定位导丝的施源管经胃管放入病灶处，在X线C臂透视机下调整施源管位置，施源管远端与肿瘤下缘下1 cm相吻合，固定施源管，拍摄正交定位片传至计算机计划系统(科霖众后装近距离放疗计划系统)。确定参考点距离(根据ICRU50号报告，参考点为距中轴外10 mm)，根据病变长度制定放疗计划。后装放疗计划完成后传至后装治疗机控制软件，调用计划后，应用192Ir近距离后装治疗机(科霖众后装治疗机)进行治疗，源步进长度5 mm，总剂量20～25 Gy，单次剂量4～5 Gy，每周1～2次，共4～5次[8]。

1.3化疗14例患者均行放疗后序贯化疗，序贯化疗方案分别为多西他赛+顺铂3例， 单药多西他赛6例，单药卡培他滨5例，有2例患者因化疗过程中病情进展未完成化疗，其余患者化疗4～6个周期。

1.4随访及指标评价治疗过程中记录相关副反应，治疗结束后1、3个月采用食管内镜、胸部CT结合食管钡餐造影评价疗效，记录放化疗毒副反应，之后每3个月复查。对急性不良反应按照RTOG放射性损伤分级标准进行评价。

1.5统计学方法通过电话和(或)邮件、门诊复诊等方式对所有患者进行定期随访，最后随访日期为2016年12月31日。采用SPSS 19.0统计软件包，统计患者生存情况，Kaplan-Meier法计算总生存率，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1近期疗效及临床症状缓解率近距离放疗后完全缓解3例、部分缓解7例、稳定2例，进展2例，总有效率为85.7%。放化疗联合治疗结束后完全缓解3例，部分缓解6例，稳定1例，进展4例。近距离放疗后，症状缓解9例(消失3例、减轻6例)，症状不变2例，加重3例，临床症状缓解率为64.3%。

2.2生存情况随访至2016年12月31日，随访时间为5～26个月(中位数14.57个月)，随访率为100%。死亡8例，存活6例，复发后1、2年生存率(OS)分别为44.6%、33.5%。生存时间为5～26个月(中位数12个月)。

2.3不良反应14例患者均顺利完成治疗。出现放化疗不良反应13例，其中进食困难、恶心、呕吐8例(食管狭窄2例)，吞咽疼痛1例，食管气管瘘1例，Ⅲ度以上的化疗后骨髓抑制3例。对出现食管气管瘘的患者行鼻饲管置管，肠内高营养支持。

2.4预后及转归随访结束时，14例患者中8例死亡，均为肿瘤相关性死亡。死因：食管局部肿瘤进展3例(因肿瘤局部进展致食管大出血2例，分别在近距离放疗后5个月和6个月死亡。治疗后CR者有1例食管气管瘘，因肺部感染死于近距离放疗后5个月)；远处转移5例(因多脏器转移癌恶病质2例，生存期分别为7个月和12个月。肺多发转移呼吸衰竭2例，生存期分别为11个月和23个月。肝转移癌肝功衰竭1例，生存期12个月)。生存6例中1例复发后生存期26个月(化疗后22个月出现肺转移，姑息治疗中)，1例复发后已生存25个月(化疗结束后19个月骨转移放疗后)，另1例复发后存活23个月(未见转移灶)。有1例复发后生存期15个月(10个月时骨转移放疗)，另有2例患者复发后生存8个月，目前未见复发转移。

3 讨论

放疗是食管癌的重要治疗手段，但既往研究提示放疗失败的首要原因是局部未控或放疗后复发[9]，国外学者的研究同样提示在50.4 Gy的剂量下，食管癌放疗后2 a局部复发率为55%[10]。局部复发后的治疗选择仍无明确结论，可以选择的治疗方法有内镜下黏膜切除术、挽救性食管切除术、再程放疗或放化疗、腔内近距离放疗、其他姑息治疗(化疗、食管支架、胃造瘘、肠外营养支持等)。

食管癌放疗后局部复发的挽救性手术切除效果尚可。来自欧洲的一项多中心研究显示放化疗后局部复发行挽救性手术与诱导放化疗后直接手术相比，3 a OS均超过40%，且两者差异无统计学意义[11]。但也存在很多问题:其一，适合复发后行挽救性食管切除术的患者比例很低，有数据显示，在184例根治性放化疗失败的患者中，仅8%接受了挽救性食管切除术[12]；其二，挽救性手术的严重并发症增加，死亡率明显升高[11]。食管癌根治性放化疗后局部复发行内镜下黏膜切除术的报道多数来自日本，5 a OS可以达到49%，行该治疗的患者再次临床分期均为T1N0M0[13]，我国临床上食管癌根治性放化疗患者适合上述治疗的例数很少。近年来随着精确放疗技术发展，应用3DCRT治疗食管癌放疗后复发者。北京大学第一医院对根治性放化疗后局部复发者进行回顾性分析，行再程3DCRT放疗的55例患者1年生存率为16%，而未放疗者1年生存率为3%[14]。

腔内近距离放疗具有治疗距离短，局部剂量高，周围剂量迅速跌落的剂量特点，可更好地保护食管周围正常组织，一系列研究显示腔内近距离放疗作为单一治疗手段，治疗放疗后复发的患者有效。国外有报道10例食管癌放疗后复发者近距离放疗后18个月OS为55.6%，并认为近距离放疗是食管癌放疗后局部复发的有效治疗方法[15]。腔内近距离放疗除延长生存外，也可缓解进食困难症状。Fabrin等[16]报道了104例食管癌患者行高剂量腔内放疗后，84.6%的患者进食困难得到缓解。本研究结果提示食管癌放化疗后复发采用腔内近距离放疗效果较为理想。本研究14例食管癌放疗后复发有临床症状者后装治疗后症状缓解率达64.3%，提示后装治疗能有效缓解食管癌放疗后复发者临床症状。此外，化疗药物能够抑制肿瘤细胞的增殖及损伤后修复，增加肿瘤细胞对于放疗的敏感性，因此联合化疗理论上可以提高肿瘤的控制率和无病生存率。本研究中生存时间为5～26 个月(中位数12个月)。复发后1、2年OS分别为44.6%、33.5%，较最佳支持治疗的生存期延长[14]。

放射性食管损伤和化疗后骨髓抑制是食管癌腔内近距离放疗联合化疗的并发症，有研究表明这两者的发生率与放疗、化疗剂量存在相关性。有研究报道食管癌腔内放疗单次分割剂量与放射性食管损伤的发生率呈正相关，单次分割 5、6～7、8 Gy时放射性损伤发生率分别为9.5%、20.0%、38.0%[17]。在外照射联合腔内后装治疗初治食管癌时，重度不良反应发生率高达16%，其中6例出现5级不良反应(4例大出血、2例食管穿孔)[6]。但食管腔内近距离放疗联合化疗治疗食管癌的报道少见。本研究中食管大出血2例，食管气管瘘1例，致命性的并发症发生率为20.1%，但均在5～6个月后发生，早期严重放射性反应发生率低。

食管癌外照射后食管局部复发采用近距离腔内放疗联合化疗，可以改善临床症状，近期疗效尚可，治疗相关毒副反应可耐受；本研究为回顾性研究，干扰因素较多，需增加样本量、延长随访时间来证实。总之，近距离腔内放疗联合化疗对食管癌外照射后食管局部复发的患者有一定的临床意义，且具有进一步研究的价值。

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Clinicalefficacyobservationofintracavitarybrachytherapycombinedwithchemotherapyforrecurrenceesophagealcancerafterradiotherapy

Li Bin1，Zhao Ruijuan2，Yu Xiurong1，Ju Wencui1，Zhang Haige1，Zhang Nan1，Luo Xiaoyon1

(1.DepartmentofRadiationOncology，LuoyangGentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity，Luoyang471000，China；2.DepartmentofGeriatrics)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of brachytherapy combined with chemotherapy in the treatment of local recurrence after radiotherapy for esophageal cancer.MethodsFourteen patients with local recurrence esophageal cancer after radiotherapy were treated with intracavitary brachytherapy combined with chemotherapy from 2013 to 2015 in Luoyang Gentral Hospital Affiliated to Zhengzhou University. A total irradiation dose of 20～25 Gy was given in 4～5 fraction and 4～5 Gy per fraction(Source is 192Ir, intracavitary irradiation range including lesions in the up and down outside the range of 1.0 cm). The following is chemotherapy 4～6 cycles. The recent curative effect, local control, total survival situation and the adverse reaction were analyzed.ResultsIn the 14 patients, the total effective rate was 85.7%, with a complete response rate of 2/14, a partial response rate of 7/14, and a stable disease rate of 2/14. After treatment, 9 cases were relieved (symptom disappeared in 3 cases and symptom relieved in 6 cases). The clinical symptom remission rate was about 64.3%. There were 13 cases of adverse reactions of radiotherapy and chemotherapy, including severe dysphagia in 1 cases, esophageal tracheal fistula in 1 cases, and bone marrow suppression after chemotherapy for more than 3 degrees in 3 cases. Median OS time was 12 months (5～26 months). The 1-、2-year OS rate were 44.6%, 33.5%. Eight cancer-related deaths occurred in those patients.ConclusionBrachytherapy combined with chemotherapy for local recurrence esophageal cancer improves the symptoms, a good short-term outcome, toxic and side effect can be tolerated.

esophageal cancer；tumor recurrence；brachytherapy；chemotherapy；adverse reaction

R 735.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.21.004

2017-04-19)