何 冰　穆 伟　范静波　卢国华

1.潍坊护理职业学院，山东青州 262500；2.中国人民解放军第八十九医院神经外科，山东潍坊 261021；3.潍坊医学院，山东潍坊 261053

叶酸联合认知训练对MCI老人认知功能和事件相关电位P300的影响

何 冰1穆 伟2范静波1卢国华3▲

1.潍坊护理职业学院，山东青州 262500；2.中国人民解放军第八十九医院神经外科，山东潍坊 261021；3.潍坊医学院，山东潍坊 261053

目的 探讨叶酸联合认知训练对MCI患者认知功能的影响。 方法 将2012年4～12月从潍坊市某社区居民中筛选出的60例MCI老人随机分为干预组和对照组，对干预组进行口服叶酸及进行认知训练干预，对照组不做任何干预，时间为6个月。用简易精神状态量表（MMSE）和64导脑电信号采集记录仪分别记录两组受试对象干预前后MMSE评分和事件相关电位P300的情况以评估受试者认知训练效果。 结果干预组MMSE评分与6个月前相比明显增高，P300潜伏期明显缩短，P300波幅明显升高；对照组变化不明显。 结论 叶酸联合认知训练可以有效延缓认知功能的下降，改善MCI患者的认知功能状况。

叶酸；认知训练；听觉事件相关电位P300；轻度认知功能障碍；认知功能

我国老年人口比例不断增加，预计到2020年，老年人口将达到2.48亿[1]，痴呆老人比率也逐年增加。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI) 是指老年人认知功能下降程度超过实际年龄下降的程度，但尚未达到痴呆诊断标准的认知功能状态[2]。我国每年约有1.24%的健康老年人进展为老年痴呆，而MCI老人发展率为6.53%[3]，因此延缓老年人的认知功能减退及痴呆的发生和发展应从预防及治疗MCI开始。本研究对MCI患者进行叶酸联合认知训练，应用神经心理学量表和听觉事件相关电位P300（auditory event related potential P300）评价干预效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

于2012年4～12月从潍坊市某社区居民中筛选出60～75岁MCI受试对象60名，随机分为对照组和干预组，每组各为30例。根据 Petersen等[4]的入组标准：患者本人或其知情人提供的记忆主诉；GDS为2～3级或CDR为0.5分；ADL评分＜26分。排除痴呆患者或脑功能异常者、严重视力和听力减退者、严重器质性病变，严重贫血，严重营养不良者，患有甲状腺疾病及叶酸缺乏者及近1个月内服用叶酸者。两组间年龄、性别、受教育程度差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。受试对象均为右利手，视力和听力正常。所有受试对象均知情同意。

表1　干预后两组MMSE评分各项比较

表1　干预后两组MMSE评分各项比较

组别　　定向能力　　记忆能力　　注意力及计算力　　回忆能力　　语言能力对照组（n=30）　9.44±0.23　2.77±0.42　3.87±0.22　1.631±0.88　7.87±1.32干预组（n=30）　9.63±0.54　2.81±0.55　4.77±1.00　2.51±0.45　8.90±0.99 t 1.213　1.783　3.312　6.437　4.772 P 0.091　　＜0.05　　＜0.05　　＜0.01　　＜0.01

表2　叶酸联合认知训练前后两组P300的潜伏期、波幅、MMSE总分比较）

表2　叶酸联合认知训练前后两组P300的潜伏期、波幅、MMSE总分比较）

注：与对照组比较t=7.339，8.671，1.363，*P＜0.05，**P＜0.01

组别　n　　潜伏期（ms）　　波幅(µV)　MMSE总分干预组　6个月前　30　379.71±16.70　10.33±3.77　25.71±2.50 6个月后　30　　354.90±17.21**　　 13.60±2.50**　 26.57±1.54*t 7.043　6.633　2.566 P＜0.01　　＜0.01　　＜0.05对照组　6个月前　30　372.58±21.32　11.50±2.71　25.11±2.07 6个月后　30　374.11±20.33　11.41±3.11　25.32±2.10 t 0.467　0.821　1.051 P 0.630　0.412　0.872

1.2方法

1.2.1干预方法 干预组受试者每月1号由社区服务站相关人员统一发放400µg/片的叶酸1瓶（常州制药厂，H20003143），口服一片/d，持续6个月，经常回访，询问叶酸服用情况并记录。同时，组织专门的认知训练成员经过统一培训后每周二、四、六下午对干预组反复进行定向力、记忆力、注意力、计算能力、回忆力、语言能力和执行能力的认知训练。

1.2.2MMSE检测 由研究组成员对受试对象干预前后进行一对一的MMSE检测。

1.2.3ERP实验 采用被动听觉oddball范式对受试对象干预前后分别进行听觉事件相关电位P300检测，标准刺激为1000Hz、85dB的纯音，偏差刺激为2000Hz、95dB的纯音，二者出现概率分别为0.8、0.2，相邻两次刺激间隔设为1.5秒。指导受试者听到偏差刺激时按鼠标左键，听到标准刺激不做任何反应，刺激总数为250次。脑电数据的记录使用美国Neuroscan公司的ESI-64导脑电记录仪和64导电极帽。用Scan4.3 软件分析ERP脑电数据。

1.3评价方法

干预前后认知能力的评价指标：（1）MMSE得分,是目前公认的用于初筛及评价认知功能的方法，该量表包括以下7个方面：定向力，记忆力，注意力及计算力，回忆能力，语言能力，共30分。评分越高代表认知能力越好[5]；（2）P300潜伏期 （Latency,ms），反映受试者辨认及决定靶刺激的速度，提示信息加工的功能状态。该指标延长说明受试者对靶刺激的辨认速度及决定缓慢，信息加工能力降低[6]。（3）P300波幅（Amplitude，µV），是基线到波峰的垂直距离，反映大脑感受外来信息的能力和加工信息时有效资源动员程度。

1.4统计学方法

对两组受试者干预前后的MMSE评分、P300潜伏期及波幅采用SPSS17.0软件进行统计分析，组内和组间比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料采用表示。

2　结果

2.1干预后两组MMSE评分各项比较

表1显示干预组经叶酸联合认知训练后记忆能力、注意力及计算力与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）；回忆能力和语言能力与对照组相比差异明显（P＜0.01）。

2.2叶酸联合认知训练前后两组P300的潜伏期、波幅、MMSE总分比较

由表2可见干预组经干预后P300的潜伏期比干预前明显缩短（P＜0.01），波幅较干预前明显提高（P＜0.01）,MMSE评分较干预前提高（P＜0.05）；与对照组相比P300的潜伏期明显缩短,波幅明显增高（P＜0.01），MMSE评分有所提高（P＜0.05）；对照组变化均不明显。

3　讨论

本研究发现干预组经叶酸联合认知训练6个月后MMSE评分、波幅较干预前明显提高,P300的潜伏期比干预前明显缩短（P＜0.01）；与对照组相比P300的潜伏期明显缩短,波幅明显增高（P＜0.01），MMSE评分有所提高（P＜0.05）；对照组变化均不明显。以往研究表明MCI患者叶酸水平较健康人下降，叶酸的缺乏与MCI和AD形成密切相关[7-9]，可能与导致高同型半胱氨酸血症有关[10-11]。补充叶酸能够降低MCI患者血清同型半胱氨酸水平，而认知训练可以提高MCI患者神经可塑性，促进新的有效神经通路的形成，加快大脑对外部刺激的反应速度，增加大脑有效资源动员程度，因此可以改善MCI受试者的认知功能状况。MCI患者是AD的高危人群[12]，其转化为AD的比率随年龄和病程而增加[13]。对MCI患者进行早期诊断及有效干预可延缓或防止AD的发生和发展[14-16]。本研究以 MMSE评分和P300潜伏期及波幅作为认知功能的评价指标。MMSE量表是目前通用的评价认知障碍患者常用的心理学量表，听觉事件相关电位P300是一个全面反映认知功能的综合性指标[6]，它能发现行为正常的对象在执行特殊认知任务中表现出来的亚临床病损，其波形的改变反映认知功能的损害程度，能为临床提供客观、定量、无创的神经电生理检测[17-18]。临床中大多采用神经心理学量表评估干预效果，本研究增加听觉事件相关电位P300评估MCI老人干预前后的认知能力，能够发现量表不能体现的客观干预效果。本研究应用药物联合行为训练从多维度提高干预效果，叶酸可能降低了MCI患者血清同型半胱氨酸水平，而认知训练提高了其神经可塑性，促进形成新的有效神经通路，从而提高了MCI患者的认知功能；听觉事件相关电位P300测定可以作为对MCI患者干预效果的定量评价工具。

应用听觉事件相关电位P300检测MCI老人的认知功能变化不受文化、语言和文字限制，方便可靠，患者易合作，可以作为一个良好的定量评价工具。但本研究随访时间较短，对叶酸联合认知训练能否长期改善MCI患者认知功能尚需进一步研究。

[1]罗文元.中国农村老年人口的养老问题研究[J].甘肃社会科学，2008（6）：5-9.

[2]Constant Rainville, Emilie Lepage, Serge Gauthier, et al. Executive function deficits in persons with mild cognitive impairment: A study with a Tower of London task[J]. Journal of Clinical & Experimental Neuropsychology, 2012, 34（3）：306-324.

[3]王艳平，翟静波，朱芳，等.社区老年人阿尔兹海默病患病及影响因素分析[J].中国公共卫生，2011,27（7）：105-109.

[4] Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome.[J]. Archives of Neurology, 1999, 56（3）：303-308.

[5]Li H, Li J, Li N, et al. Cognitive intervention for persons with mild cognitive impairment: A meta-analysis[J]. Ageing Research Reviews, 2011, 10（2）：285-296.

[6]欧小凡，潘速跃，黄英，等．事件相关电位P300与认知相关研究[J]．中国老年学杂志，2010，6（30）：833-835．

[7]郭联，孙莉莉.轻度认知功能障碍患者同型半胱氨酸水平及叶酸和维生素B12的干预治疗作用[J]．中国康复医学杂志，2009，24（7）：613-615．

[8]王蓓芸，燕虹，钟远，等.老年轻度认知障碍患者血脂、叶酸、维生素B12和甲状腺激素水平的临床研究[J]．现代中西医结合杂志，2011，20（35）：4464-4466.

[9]吴甜莺，张雄，郑永克，等.同型半胱氨酸、叶酸和尿酸在认知功能障碍诊断中的意义[J]．温州医科大学学报，2015,45（8）：608-611.

[10]Sachdev PS.Alzheimer disease:homocysteine and alzheimer disease:an intervention study[J].Nat Rev Neurol,2011,7（1）：9-10.

[11]周冬梅、柴文慧，李健，等.高同型半胱氨酸血症与老年人轻度认知功能障碍的关系[J]．中国老年学杂志，2014，34：772-773.

[12]DeKosky ST,Carrillo MC,Phelps C,et al. Revision of the criteria for Alzheimer’s disease:A symposium [J]. Alzheimers Dement，2011，7（1）：e1-e12.

[13]Hanninen T,Halikainen M, Tuomainen S, et al.Prevalence of mild cognitive impairment:a population-based study in edl-erly subjects [J].Acta Neurol Scand,2002,106（3）：148-154.

[14] Haan MN, Wallace R.Can dementia be prevented? Brain aging in a population-based context [J].Annu ReV Public HeMth, 2004 ,25：1-24.

[15]赵莘瑜，许予明，王海珍，等.非痴呆帕金森病患者轻度认知障碍与发病年龄和疾病阶段的关系[J].郑州大学学报（医学版），2010，45（1）：84-87.

[16]Valenzuela M, Sachdev P. Can cognitive exercise prevent the onset of dementia? Systematic review of randomized clinical trials with longitudinal follow-up[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2009, 17（3）：179-187.

[17]Singh S M, Debasish Basu M D, Kohli A, et al. Auditory P300 Event-Related Potentials and Neurocognitive Functions in Opioid Dependent Men and Their Brothers[J]. American Journal on Addictions, 2009, 18（3）：198-205.

[18]王珊珊，常志.眼动训练对MCI老人认知功能的影响[J].中国当代医药，2016，23（13）：195-197.

Impact of folic acid combined with cognitive training to cognitive function of the elderly MCI and event related potential P300

HE Bing1MU Wei2FAN Jingbo1LU Guohua3
1. Weifang Nursing Career Academy,Shandong, Qingzhou 262500, China; 2. Department of Neurosurgery, Chinese People's Liberation Army Eighty-ninth Hospital,Shandong, Weifang 261021, China;3. Weifang Medical University, Shandong, Weifang 261053, China

Objective To explore the impact of folic acid combined with cognitive training to cognitive function of the MCI patients. Methods 60 cases of elderly MCI selected from a community resident in Weifang City from April 2012 to December 2012 were randomly divided into intervention group and control group. Ptients in intervention group were treated with folic acid combined with cognitive training, and patients in control group did not do any intervention, and the time was 6 months. The Mini Mental State Scale (MMSE) and the 64 signal acquisition and recording instrument were used to separately record The MMSE scores and event related potentials P300 before and after the intervention. Results The MMSE score of intervention group was significantly higher than 6 months ago, P300 latency was significantly shortened, and P300 amplitude was significantly increased. The control group did not change significantly. Conclusion Folic acid combined with cognitive training can effectively delay the decline of cognitive function, improve the cognitive function of patients with MCI.

Folic acid;Cognitive training; Auditory event related potential P300; Mild cognitive impairment; Cognitive function

R749.1

A

2095-0616（2016）18-15-04

山东省自然科学基金（ZR2010HM402）。

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（2016-07-20）