文图/《中国医荭科学》 苏 暄

病因入手，用精准医疗“颠覆”脑动脉粥样硬化诊疗模式——访北京清华长庚医院院长助理、神经内科主任武剑

文图/《中国医荭科学》 苏 暄

我国脑卒中的发病率正以每年8.7%的速度上升，已成为我国国民第一位的死亡原因。近日，国家卫生计生委脑防委中青年专家委员会副主任委员，北京清华长庚医院院长助理、神经内科主任武剑教授向记者详细介绍了脑动脉病变的病因和卒中机制。“动脉粥样硬化是很多疾病的共同病理基础，脑动脉作为全身循环的一部分，同样遭受粥样硬化的侵害，所以脑动脉粥样硬化也会出现这个病理过程，并且会产生很多不良结果。其主要结果就是引起神经系统的缺氧缺血，导致血管闭塞和脑卒中的发生。通常来讲，脑动脉粥样硬化在缺血性脑卒中病例中所占比例高达 80%，脑动脉粥样硬化的患者根据病情进展的不同程度，最后导致脑卒中的风险也是不一样的。”

他指出，脑动脉硬化是脑卒中的主要病因。血管壁病变可以由动脉硬化（动脉粥样硬化、高血压动脉硬化、遗传性)，动脉炎（风湿、肺结核、梅毒、结缔组织病、钩端螺旋体）、先天异常（动脉瘤、A-V血管畸形），血管损伤（外伤、手术、导管、穿刺）、肿瘤等引起。

脑动脉病变的病因和卒中机制

大动脉粥样硬化性卒中占所有缺血性卒中的40%～50%（Pierre Amarenco，et al，Stroke，2008，39：1142-1147），占缺血性卒中20%～30%的小血管性卒中也与动脉硬化有关（Pierre Amarenco，et al，Stroke，2009，40：713～718），因此，在所有缺血性卒中当中60%～80%与动脉硬化有关（赵性泉，2009中国ICAS报告）。

为何要集中研究颅内动脉硬化？全球流行病学调查和临床注册登记结果显示，颅内动脉硬化性狭窄（ICAS）在中国人种中更加突出，占中国卒中人口的33%～50%，短暂性脑缺血发作（TIA）的50%以上；ICAS占亚洲卒中人口的30%～50%，占北美白种人卒中人口的8%～10%。欧美白种人颅外动脉粥样硬化（ECAS）发病率高，而亚洲人、非洲裔美国人及西班牙白人则以颅内动脉粥样硬化（ICAS）最为常见。

在颅内动脉粥样硬化的各种病因当中，遗传是不是最主要的原因？其他的动脉粥样硬化（AS）危险因素或获得性的病因是否与颅外的其他大血管病变不太一样？这些都还需进一步的研究。但在病理上可以看到，整个动脉粥样硬化的过程对于颅内血管而言和颅外的大血管差别不大。从脂质沉积到斑块形成到狭窄，这一过程几乎相同，但颅内动脉与颅外动脉硬化的危险因素排序还是不太一样。在ICAS中，高血压、糖尿病和吸烟的影响更多，而在ECAS中，高脂血症、缺血性心脏病和高同型半胱氨酸的风险因素更大一些（Stroke，2010，41:1636-1640）。然而，颅内的每条血管单独分开看时，大脑中动脉、大脑前动脉和后循环动脉每一条血管的危险因素都有差异，所以也很难说是危险因素造成的动脉粥样硬化差异。

□武剑：脑动脉硬化诊疗体系建设可使预防关口提前

脑动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的重要病因，而脑动脉粥样硬化特别是颅内动脉硬化的发病机制比较复杂，还有很多原因尚未研究清楚，具体到每一位患者的病因、治疗状况等，情况十分复杂，这些都是目前诊疗工作中面临的难题。另外，有的人会发生脑动脉粥样硬化，而有的人却并不发生，风险因素具体有哪些，最后导致脑卒中的机制究竟是什么，是遗传因素还是血液动力学原因等，都是需要去解决的问题。

武剑教授表示，在颅内动脉病因和发病机制研究方面以及预防手段，我们团队一直在探索，建立了脑血管病遗传样本库和数据库，通过大样本对脑动脉粥样硬化的致病机制和发病机理进行了探讨。在分子机制方面，通过遗传学方法开展了颅内动脉粥样硬化的分子分型研究（北京市科委和清华自主课题支撑），想找到一条通道来发现脑动脉粥样硬化导致脑卒中的致病机制。比如探索有症状性的和无症状性的颅内动脉狭窄的分子机制和分型有何不同，以便指导临床工作。

另外，烟雾病（MMD）、法布里病（Fabry disease）等疾病所涉及的遗传背景或基因，是否与颅内动脉硬化有同样的致病机理或通道？对此，我们也进行了脑缺血/再灌注后外周白细胞基因组学变化及脑保护机制研究，法布里病GLA基因突变与缺血性青年卒中关系的研究（两个国家自然科学基金面上课题支撑），探索烟雾病、法布里病等对颅内血管病变的影响。

颅内动脉粥样硬化的分子分型研究

我们开展了症状性与无症状性青年人大脑中动脉狭窄患者外周血microRNA表达谱研究，烟雾病相关的指环蛋白213（RNF213）基因c.14576G＞A突变与国人颅内动脉狭窄/闭塞相关性研究，以及中国人法布里病及GLA基因变异与缺血性青年卒中关系的研究。研究GLA基因突变与法布里病单独相关还是与缺血性卒中也有关。

研究设计：2015年1月至4月成立课题组，讨论、制定初步研究方案，同年4月至6月进行预实验；2016年3月，收集病例资料、标本100例，给部分标本测序，进行数据录入及初步分析，召开课题中期总结会。2016年4月至12月，完成病例资料、标本200例收集。2017年4月将完成标本测序，进行数据录入分析，召开课题结题总结会，完成论文并推广研究成果。

课题组主要从以下几个方面展开研究。一是症状性与无症状性青年人大脑中动脉狭窄患者外周血microRNA表达谱研究。通过Taqman低通量芯片筛选方法，检测其血清miRNA表达谱及含量，初步分析症状性和非症状性（各6例）青年大脑中动脉中重度狭窄两组人群血清miRNA的共性和特性，筛选差异表达miRNA以备进一步大样本独立验证。通过靶点预测软件如TargetScan、miRanda和PicTar等筛选出的血清miRNA进行对应靶点的预测，寻找大脑中动脉狭窄出现临床症状可能的调控通路。

二是RNF213基因c.14576G＞A突变与国人颅内动脉狭窄/闭塞相关性研究。课题组通过研究发现，非烟雾病单侧动脉粥样硬化性颈内动脉狭窄或闭塞（Non-MMD ICASO）组RNF213c基因.14576G＞A突变率高于对照组但低于MMD组，差异具有统计学意义。RNF213基因型纯合子突变可以预测non-MMD ICASO临床预后。随访验证non-MMD ICASO是MMD的早期阶段，RNF213可作为MMD早期筛查指标，与动脉粥样硬化的关系还有待进一步研究。

三是中国人法布里病及GLA基因变异与缺血性青年卒中关系的研究。本研究在国内首次报道c.-10C＞T突变可能作为中国人缺血性青年卒中其他及不明原因卒中的一个易感位点。颅内动脉与颅外动脉粥样硬化的机制应该是一样的，包括狭窄动脉远端低灌注、动脉-动脉栓塞和载体动脉阻塞穿支，此外更重要的一个机制是，侧支循环的代偿功能及脑血流储备受损对颅内血管也很关键，也参与了缺血性事件的发生。

因此，脑动脉粥样硬化是导致脑卒中的重要原因，早期筛查和诊断能够及早发现高危人群，将预防关口提前。我们需要对脑动脉粥样硬化和最后发生脑卒中的关系脑动脉粥样硬化研究，看看哪些患者在不同程度、不同性质脑动脉粥样硬化的过程中会发生卒中。我们还需要对风险机制、预警机制进行深入的临床研究和探讨，干预脑动脉硬化形成能够明显降低脑卒中的发生。脑动脉硬化专业及诊疗体系建设对防治缺血性脑卒中非常关键，而这一体系的建设应包括四个方面：脑动脉硬化高危人群筛查评估；脑动脉硬化精准评估诊断；脑动脉硬化个体卒中风险评估（预警模式）；脑动脉硬化患者大数据信息管理。

脑动脉粥样硬化，开启精准评估模式

武剑指出，以往脑动脉粥样硬化有很多传统评估方法，可从不同程度和角度反映脑动脉粥样硬化的程度和结果。现在又出现了更新的手段，比如通过高清核磁、三维核磁等进行精准评估。脑动脉硬化早期识别内容包括危险因素、临床症状和体征、血液学指标、颈动脉内膜中层厚度（IMT）、斑块、狭窄、闭塞和侧枝代偿。从脑动脉硬化早期识别技术上看，脑动脉硬化风险评估主要采用风险评估量表。关键性的脑动脉硬化评估技术有超声检查、TCD（TCD-MES）、CT（A）、MRI（A）、数字减影血管造影（DSA）等。为了建立脑动脉粥样硬化的早期识别体系，由武剑教授牵头制定了《脑动脉粥样硬化筛查与诊断规范2014版》（北京市脑卒中诊疗质量控制和改进中心印发），可对脑动脉粥样硬化性脑卒中高危人群进行合理有效的筛查，规范脑动脉粥样硬化的评估诊断标准。

脑动脉粥样硬化的各种评估方法各有利弊。经颅多普勒超声检查（TCD）、经颅彩色双功能超声检查（TCCD）的准确度（敏感度36%、特异度86%）有限，优势是无创、廉价、可床旁使用、易重复操作，缺点是颞窗治疗受限，与操作者技术密切相关，可用于颅内高度狭窄或闭塞性血管的筛查和诊断。CT血管造影（CTA）的准确度相对较高，敏感度达97.1%，特异度达99.5%，优点是无创，可同时评估心脏、颈内、颅内血管和侧支循环。缺点是造影剂和放射线损伤，用于颅内外血管的评估。多层螺旋CT门静脉血管成像（CTP）的优点是无创，缺点是对多发性血管狭窄诊断价值不明确，局限于单侧颅内大动脉闭塞性病变的应用。

时间飞跃法磁共振血管造影（TOF-MRA）的敏感度0%，特异度84%；增强磁共振血管造影（CE-MRA）的准确度更高。磁共振血管造影（MRA）的优点是无创和无射线损伤，联合弥散加权成像（DWI）则更好评价。缺点是多数医院不能提供急诊服务，TOF-MRA可能过度估计颅内动脉狭窄度，可用于随访或动态观察颅内外血管对药物疗效的评估。DSA是金标准，准确度高，缺点是有创，易发生并发症，只有介入治疗才考虑。

临床需要精确评价脑动脉的影像学技术要求有：一是能清晰显示血管壁结构，而不是间接显示；二是在颅内血管检查中可鉴别病因，比如，是动脉粥样硬化还是非动脉粥样硬化，是否由夹层、血管炎、烟雾病引起等；三是可以辅助判断斑块的成分、性质及活动性；四是可为下一步治疗提供更精准的诊断和预测。

而在相应的脑卒中中心或高级中心，应建设脑动脉硬化精准评估诊断平台，并配备相应的技术对脑动脉粥样硬化进行评估。目前基于新型磁共振成像技术的脑动脉硬化的精准评估技术中，清华大学医学院影像中心较常应用高分辨磁共振成像技术（HR-MRI）和多对比磁共振血管壁三维成像技术。目前应用广泛的HR-MRI能清晰显示血管壁结构，可辅助判断斑块的成分及性质、判断及活动性，鉴别非动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄，如夹层、血管炎，其技术限制在于不能对全脑每个血管进行评估。多对比磁共振血管壁三维成像技术是清华自主创新技术，在HR-MRI技术的基础上，首次将全景影像技术用于临床诊疗，可显示全脑血管，狭窄管腔、病变性质和程度，对每个斑块大小（面积、体积）、成分（斑块内出血、富含脂质的坏死核和钙化）、纤维帽完整性（纤维帽厚度、纤维帽破裂、表面溃疡）、分布、位置、负荷和炎症反应状态（Ktrans值）进行评估，首次应用MR管壁成像技术，并首次将3D打印技术用于走行复杂的颅内颅外血管重建。“目前我院应用这项技术已完成30多例精准评估，效果良好，结合侧枝循环检查，能对脑动脉粥样硬化卒中预警起到很好的作用。”武剑教授表示。

值得注意的是，对脑动脉粥样硬化的研究目前还存在一些问题，比如，对其病因及病理生理认识尚存在不足，缺乏可预测其血管事件的分子标记物，侧枝代偿评估手段和技术受限，用于评估其临床风险的预测因子及风险分层方法尚未统一等。精准评估和治疗是精准医学的精髓，是运用现代科技手段，同时结合传统方法来进行诊断和治疗。

判断脑动脉粥样硬化的性质和程度以及与卒中的关系，做好预防，这就需要进行精准评估和治疗，而精准评估和治疗则需要临床大数据的支撑和长时间的随访。大数据来源于临床研究和大规模数据收集，需要运用最新的科技方法才能实现。医学专家通过基因分析，找到不同的基因类型所对应的精准药物，从而对不同的个体选择他们所需要的治疗方式，比如药物治疗、介入治疗和手术治疗。不同病因和风险因素造成的脑动脉粥样硬化，治疗方式也不一样。而每一种治疗方法都需要进行长期研究，通过大量的证据来提供可靠性和安全性，而通过这些方法和手段，我们就会找到脑动脉粥样硬化的精准治疗模式。

专家素描

武剑，现任北京清华长庚医院院长助理，神经内科主任，主任医师，教授，博士研究生导师。2012年首都医科大学临床医学（神经病学）临床医学博士毕业，先后在美国杰克森研究所和田纳西大学进行访问与研究。2007年至2015年5月任首都医科大学宣武医院神经内科行政副主任。兼任卫生部脑卒中防治工程委员会中青年专家委员会副主任委员，中国老年学会心脑血管病专业委员会副主任委员。

主要从事神经病学脑血管病和神经遗传病领域的研究工作，目前负责科研项目5项，其中国家级项目（863、973等）2项，省部级科研项目3项。近5年来以第一作者和通讯作者发表论文69篇，其中SCI收录9篇，被引30次，发表学术专著8部，主编3部。