黎志锋　陈国强　张红卫　林嘉鸿（佛山市第一人民医院风湿科佛山528000）



来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效评价

黎志锋陈国强张红卫林嘉鸿（佛山市第一人民医院风湿科佛山528000）

摘要：目的：评价来氟米特联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎的治疗效果和安全性。方法：选取2014年3月～2015年12月于我院风湿免疫科就诊的类风湿关节炎患者100例，随机均分为联合组和单纯组，联合组接受来氟米特合甲氨蝶呤治疗，单纯组只接受甲氨蝶呤单独治疗；治疗结束后比较两组临床症状改善情况，血沉、炎症相关因子改变指标等，并分析联合用药的安全性。结果：联合组临床症状和血清学指标改善情况均较单纯组明显（P＜0.05），药物副反应两组无明显差异（P＞0.05）。结论：联合运用来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效确切安全性高，临床应用时结合患者的疾病状况使用。

关键词：类风湿关节炎来氟米特甲氨蝶呤临床疗效安全性

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫疾病，目前发病机制尚不明确［1］。我国RA的患病率在0.32%～0.36%，由于该病会引起关节软骨和骨破坏，最终可能导致关节畸形和功能的丧失，早期诊断、早期治疗是治疗该病并减少致残的关键［2］。该病目前以药物治疗为主，主要为免疫抑制剂，甲氨蝶呤是治疗RA的首选药物。近年来，也有许多新兴药物在临床上用于RA的治疗，特别是来氟米特，作为一种新型的免疫调节剂，代替甲氨蝶呤在临床上得到广泛应用。但二者联合应用的案例较少。本研究分析联合应用甲氨蝶呤和来氟米特治疗类风湿关节炎的临床疗效，现报道如下。

1　资料和方法

1.1临床资料：收集2014年3月～2015年12月于我院风湿免疫科就诊的类风湿关节炎患者100例，随机均分为联合组和单纯组，各50例。其中，男性56例，女性44例，年龄31～64岁，平均年龄（48.72±10.47）岁；病程7～183个月，平均病程（71.25± 41.97）个月。两组患者一般资料经检验显示差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者自愿加入本研究，并签署知情同意书。本研究已取得医院伦理委员会审批。

1.2诊治方法

1.2.1纳入及排除标准：根据美国风湿病学院（ACR）1987年修订的RA诊断标准诊断为RA［3］，还需要符合下列RA活动期诊断标准方可纳入本研究：①晨僵时间≥1h；②关节肿胀数≥3个；③关节压痛≥5个；④X线片分期在II期及以上；⑤CRP和ESR均异常；⑥症状持续时间≥6周。排除标准：①药物过敏者；②有严重器质性病变者；③不愿意参与本研究者；④合并其他精神障碍者；⑤妊娠期及哺乳期妇女。

1.2.2分组及治疗方法：符合标准的100例患者按照就诊先后顺序分为联合组和单纯组。其中，所有分组患者接受甲氨蝶呤治疗，口服，10～15mg，1次/w。联合组在此基础上加用来氟米特，口服，20mg 1次/d，持续给药3d后改为50mg，1次/d。疗程均为3个月。

1.3评价指标

1.3.1临床症状：比较两组治疗前后临床症状，包括晨僵时间、双手握力、关节压痛数、关节肿胀数。

1.3.2评分：比较两组治疗前后以下评分：（1）视觉模拟疼痛评分（VAS）；（2）疾病活动度评分（DSA28）。

1.3.3治疗有效率：将治疗效果分为下列4个等级：①显效：临床症状改善超过70%；②有效：临床症状改善在50%～70%之间；③缓解：临床症状改善在30%～50%之间；④无效：临床症状改善低于30%。

1.3.4血清学指标：比较两组治疗前后血清血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

1.3.5安全性评价：比较治疗前后两组不良反应量表（TESS）评分变化、血常规、肝功能和不良反应发生率，评价安全性。

1.4统计学方法：本研究数据录入及分析采用SPSS20.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验、X2检验；检验水准取α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组疗效比较：两组治疗前后临床症状和血清学指标比较结果显示治疗前均无明显差异，治疗后均较治疗前得到明显改善，联合组较单纯组改善更为明显（P＜0.05），见表1。疗效方面，联合组比单纯组更有效（P＜0.05），见表2。

表1　两组临床症状改善情况比较

表2　两组疗效比较［n，（%）］

2.2两组治疗安全性比较：两组治疗结束后血常规、肝功能、不良反应量表（TESS）评分和药物并发症发生情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3　两组不良反应情况比较［n，（%）］

3　讨论

类风湿关节炎是目前发病机制尚不明确的全身性自身免疫性疾病，呈慢性过程，所致关节炎多为对称性且多部位发作［4］。目前，认为免疫系统功能紊乱是其主要的发病机制，治疗上以免疫抑制或免疫调节治疗为主［5］。其中，甲氨蝶呤是最常用于治疗类风湿关节炎的主要药物之一，常作为首选药物进行治疗，也可以用于作为药物联合治疗的基本药物。甲氨蝶呤的作用机制是抑制细胞内二氢叶酸还原酶，能够抑制嘌呤合成同时抗炎。另一种比较常用于治疗类风湿关节炎的药物来氟米特，是一种免疫调剂，主要抑制合成嘧啶的二氢乳酸脱氢酶，使活化的淋巴细胞生长受抑，与甲氨蝶呤有协同作用，二者常常联合使用。本研究对比单独使用甲氨蝶呤与二者联合的临床疗效，并评价其安全性，以指导临床用药。

研究结果显示，甲氨蝶呤单独用药能明显改善患者的临床症状，晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、VAS评分和DSA28评分明显减少，双手握力则明显增强。甲氨蝶呤和来氟米特联合用药组临床症状得到明显改善，改善情况较甲氨蝶呤单独用药组更明显。联合用药组治疗有效率为96.0%，较单独用药组的78.0%高。可见，联合用药的疗效更好，这与旷嘉［6］等的研究结果是一致的。

另外，从进一步实验室检查水平进行比较。ESR和CRP在炎症反应发生时迅速升高，能够指示炎症活动状态，在类风湿关节炎时也明显升高，和疾病的活动状态相关。类风湿关节炎免疫紊乱主要是T淋巴细胞过度活化增殖，同时伴随有关节滑膜内巨噬细胞的活化，从而分泌大量的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子，进一步加重炎症反应［7］。TNF-α对骨和关节软骨有破坏作用，最终会导致关节畸形［8］。本研究结果显示单独用药组和联合治疗组患者的血清ESR、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平均较治疗前明显下降，联合用药组下降更明显。这也说明联合用药对类风湿关节炎的治疗效果更好。

在药物安全性上，治疗结束后两组患者血常规、肝功能、不良反应量表（TESS）评分和药物并发症发生情况比较并无显著差异。其中，单纯组出现白细胞减少1粒、联合组则为白细胞增多1例；单纯组未发生肝功能异常，联合组出来ALT升高1例；在药物并发症方面，单纯组出现发热2例、头痛1例，联合组出现发热3例、头晕1例、恶心1例、腹泻2例。说明联合应用来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎与单独应用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的安全性是一致的。综上所述，来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎能够有效改善患者的临床症状和血清学指标，安全性高、副反应少见，值得临床推广。

参考文献

［1］张园，崔丽艳，张捷，等.类风湿关节炎的早期诊断指标研究进展［J］.山东医药，2014，（19）：89-92.

［2］Combe B，Rincheval N. Early lessons from the recent-onset rheumatoid arthritis cohort ESPOIR［J］. Joint Bone Spine，2015，82 （1）：13-17.

［3］谢葛均波，徐永健.内科学［M］.第8版，北京：人民卫生出版社，2013：808.

［4］侯勇，赵岩.类风湿关节炎的诊断和治疗进展［J］.实用医院临床杂志，2011，8（2）：8-10.

［5］Siebert S，et al. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases［J］.Pharmacol Rev，2015，67（2）：280-309.

［6］旷嘉，刘波，陈慧，等.甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿关节炎的临床疗效［J］.医学临床研究，2011，28（10）：2012-2013.

［7］Yoshida K，et al. Involvement of the circadian rhythm and inflammatory cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis ［J］.J Immunol Res，2014（2014）：282495.

［8］黄蓓，汪庆童，刘亢亢，等.类风湿关节炎发生发展中TNF-α信号通路与CD4+T细胞的关系［J］.中国药理学通报，2013，29 （7）：900-903.

The clinical efficacy of leflunomide combined with methotrexate in Rheumatoid arthritis

Li Zhifeng Chen Guoqiang Zhang Hongwei Lin Jiahong（The first people's hospital of foshan city，Foshan，Guangdong，528000）

Abstract：Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of leflunomide combined with methotrexate in rheumatoid arthritis. Methods：100 rheumatoid arthritis patients were collected，randomize into single group and combined group，both received methotrexate treat，while on this basis，combined group received methotrexate treat；the clinical symptoms improvement，ESR，inflammation-related factors were compared after treat，analyzed the security of combination therapy. Results：The clinical symptoms improvement and serology improved significantly in the combined group than single group（P＜0.05）；there was no difference in the adverse drug reactions （P＞0.05）. Conclusion：Leflunomide and methotrexate combination therapy in rheumatoid arthritis is effective，combine with the disease condition of the patient to medicate.

Keyword：Rheumatoid arthritis Leflunomide Methotrexate Clinical efficacy Safety

中图分类号：R593.22

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）06-0025-02