谢群兴，揭冬兰，何逵茂

(广昌县人民医院，江西抚州 344900)

·论 著·

低相对分子质量肝素对免疫球蛋白A肾病的疗效观察

谢群兴，揭冬兰，何逵茂

(广昌县人民医院，江西抚州 344900)

目的 探讨低相对分子质量肝素(LMWH)对免疫球蛋白A(IgA)肾病的临床疗效。方法 57例IgA肾病患者随机分成两组，即对照组[血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)+他汀类药物+口服抗凝剂治疗]；观察组(ACEI或ARB+他汀类药物+LMWH治疗)。疗程均为6个月。分别于治疗前、治疗后1、3、6个月，检测24 h尿蛋白定量、血肌酐(Scr)、凝血酶原时间( PT)、凝血酶时间(TT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)。用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测尿转化生长因子-β1(TGF-β1)和层粘蛋白(LN)水平。结果 与对照组相比，观察组在治疗1、3及6月后24 h尿蛋白定量、尿TGF-β1和LN均明显减少(P<0.05)；治疗6月后，观察组(亚组)Scr水平较对照组(亚组)明显下降(P<0.05)。两组间治疗前后PT、TT及APTT水平均无明显变化(P>0.05)。结论 联合LMWH治疗可进一步减少IgA肾病患者的蛋白尿，改善肾功能。

低相对分子质量肝素； 免疫球蛋白A肾病； 蛋白尿

IgA肾病是最常见的原发性慢性肾小球肾炎，其发病率在我国高达30%～40%[1]，其中6%～43%的患者在10年内进展为终末期肾脏病[2]。

目前，IgA肾病尚无统一的治疗方案，肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂及糖皮质激素等仅部分有效。研究显示，低相对分子质量肝素(LMWH)具有肾脏保护作用，该作用可能与其抑制肾小球基底膜(GBM)增厚、抑制系膜外基质(ECM)堆积及减少尿蛋白排泌有关[3]。李俊霞等对IgA肾病小鼠的研究显示，LMWH显著减少其蛋白尿、抑制肾小球硬化，对肾功能有明显的改善作用[4]。然而，目前未见LMWH在IgA肾病患者临床疗效方面的报道。本研究通过临床随机对照实验方法，对LMWH在IgA肾病的疗效进行了观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 筛选2010年12月至2013年12月在本院经肾活检确诊的IgA肾病57例，Hass分级为Ⅱ～Ⅲ级。入选标准：病程大于3个月，年龄20～65岁；血压控制理想；24 h尿蛋白定量在1.0～3.5 g之间；eGFR>30 mL/min/1.73 m2[按MDRD(modification of diet in renal disease)公式计算]。排除标准：临床表现为急进性肾炎综合征；继发性IgA肾病；应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂者；合并糖尿病或慢性肝病或心肌梗死或脑血管意外或恶性高血压者。入选病例根据随机数字法按入院顺序编号，随机分为两组：对照组，27例，其中男16例，女11例，20～63岁，平均年龄(39.6±16.5)岁，病程4～65个月；观察组，30例，男18例，女12例，23～65岁，平均年龄(41.5±15.7)岁，病程6～68个月。两组患者年龄、性别、病程长短差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获江西广昌县人民医院伦理委员会批准。患者均签署临床研究知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 给药方案 对照组：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)+他汀类药物+口服抗凝剂；观察组：ACEI或ARB+他汀类药物+LMWH(苏可诺，江苏万邦生化医药股份有限公司，5 000 IU，皮下注射，每日1次，每月注射不少于20次，女性患者避开月经期注射)。疗程均为6个月。

1.2.2 观察指标 分别于治疗前、治疗后1、3、6个月，采用常规生化方法，测定两组24 h尿蛋白定量、血肌酐(Scr)、尿肌酐(UCr)、凝血酶原时间( PT)、凝血酶时间(TT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)。用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测尿转化生长因子β1(TGF-β1)和层粘蛋白(LN)水平(试剂盒分别购自美国 R&D及Rapidbio公司)，所测结果用UCr进行校正。

1.2.3 副作用 观察出血倾向、肝功能损害、血小板减少、药物过敏或其他毒副作用。

2 结 果

2.1 两组患者24 h尿蛋白定量比较 对照组和观察组24 h尿蛋白定量在治疗前差异无统计学意义(P>0.05)，两组在治疗1、3、6个月后尿蛋白量均依次明显减少(P<0.05)；与对照组相应时间点比较，观察组尿蛋白量减少更为显著(P<0.05)，见表1。

表1 不同干预因素对患者24 h尿蛋白

a：P<0.05，与治疗前比较；b：P<0.05，与治疗1月后比较;c：P<0.05，与治疗3月后比较；d：P<0.05，与对照组相应时间点比较。

2.2 两组患者尿TGF-β1、LN 排泌的比较 两组间TGF-β1、LN水平在治疗前无显著差异(P>0.05)，在治疗1月、3月及6月后二者依次明显减少(P<0.05)；与对照组相应时间点比较，观察组TGF-β1、LN水平减少更为显著(P<0.05)，见表2。

表2 不同干预因素对患者尿TGF-β1(ng/mmol·Cr)、LN(μg/mmol·Cr)排泌的影响

a：P<0.05，与治疗前比较；b：P<0.05，与治疗1月后比较;c：P<0.05，与治疗3月后比较；d：P<0.05，与对照组相应时间点比较。

2.3 两组患者Scr水平比较 对照组有13例，观察组有15例患者Scr>133 μmmol/L，故对这部分患者进行了亚组分析。两组间Scr水平在治疗前无显著差异(P>0.05)。治疗6月后，对照组Scr水平有下降趋势，但无统计学意义(P>0.05)；观察组Scr水平较治疗前及对照组相应时间点均明显降低(P<0.05)，见表3。

表3 不同干预因素对患者Scr水平的

a：P<0.01，与治疗前比较；b：P<0.05，与对照组相应时间点比较。

2.4 不良反应 治疗期间，两组患者血小板数、PT、TT、APTT均未见明显异常，观察组除注射部位出现瘀斑外未见其他不良反应。

3 讨 论

蛋白尿、高血压、肾功能减退及肾脏组织学损害是导致IgA肾病进展的重要临床危险因素[5]，减少蛋白尿是延缓其肾功能衰竭的重要治疗措施之一。本组为期6个月的临床研究结果显示，RAS抑制剂联合LMWH治疗可更明显减少IgA肾病患者蛋白尿，改善肾功能，提示LMWH较一般抗凝剂具有更好的临床治疗效果。观察组在治疗1、3、6个月后24 h尿蛋白定量均较对照组明显减少，差异有显著性，提示LMWH具有更好的降低蛋白尿作用。

蛋白尿是肾脏固有细胞活化和炎症细胞浸润的结果。LMWH可抑制炎症刺激导致的肾小球系膜细胞增殖、信号转导，减少细胞凋亡[6]。Hedberg等[7]对鼠狼疮性肾炎易感模型的研究显示，LMWH通过抑制化学趋化因子受体-2(CCR2)、白细胞介素-1β(IL-1β)和Toll样受体7(TLR7)的基因表达而抑制肾脏固有细胞的活性和炎症细胞的浸润，抑制免疫复合物在肾脏沉积，这可能是LMWH减少IgA肾病患者蛋白尿的机制之一。LMWH还可抑制补体活化、改变GBM的电荷分布及硫酸软骨素/硫酸皮肤素蛋白聚糖类(CS/DSPGs)的构成，CS/DSPGs增加可直接或间接调节TGF-β1的活性而发挥肾脏保护作用。这些研究提示LMWH可能通过多种机制减少蛋白尿[8]。

TGF-β1是导致GBM增厚，系膜扩增、肾小球硬化的关键性细胞因子，可通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式诱导细胞表型转化，促进ECM(LN、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原等)的表达分泌，从而促进纤维化的形成。肾组织中TGF-β1和ECM的表达程度可作为评判IgA肾病组织损伤程度和临床预后的重要指标[9]。尿TGF-β1和ECM的检测可反映其在肾组织中的表达[10]。Pecly等[8]对单侧输尿管结扎(UUO)鼠模型研究显示，LMWH通过下调肾组织胶原、LN和TGF-β1表达而延缓梗阻性肾病纤维化进程。Jiao等[11]研究表明，缬沙坦联合LMWH治疗可更显著抑制TGF-β1在糖尿病鼠肾组织的表达，抑制GBM增厚，减少系膜扩增，减少ECM 中IV型胶原、LN堆积，进一步减少糖尿病鼠蛋白尿。本研究结果显示，联合LMWH治疗可显著减少IgA肾病患者尿TGF-β1和LN水平，提示LMWH可抑制IgA肾病患者肾组织中TGF-β1和LN的表达，从而抑制肾脏纤维化进程。

对Scr>133 μmmol/L亚组分析结果显示，治疗6个月后，观察组IgA肾病患者Scr水平明显降低，提示LMWH对肾小球滤过功能亦有改善作用，该作用可能与其改善肾脏组织病理学、改善肾小球滤过膜通透性等有关[11]。

肝素的主要不良反应为自发性岀血，LMWH是由普通肝素解聚制备而成的一类相对分子质量较低的肝素的总称，其岀血的发生率远远低于普通肝素。本研究6个月观察期内，联合LMWH治疗组患者除注射部位出现瘀斑外，血小板数、PT、TT、APTT均未见明显异常，提示LMWH安全性较好，不需要进行凝血功能方面的特别监测。

总之，本研究结果显示，联合LMWH治疗可进一步减少IgA肾病患者的蛋白尿，改善其肾功能，而且出血危险性小，无需特别监护，便于长期应用。然而，由于观察期较短，其远期疗效有待进一步探讨。

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Observation on effect of low molecular weight heparin in treating IgA nephropathy

XieQunxing,JieDonglan,HeKuimao

(DepartmentofInternalMedicine,GuangchangCountyPeople′sHospital,Guangchang,Jiangxi344900,China)

Objective To explore the effect of low molecular weight heparin (LMWH) in immunoglobulin A nephropathy(IgAN).Methods Totally 57 patients with IgAN were randomly assigned to two groups:the control group[(treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI) or angiotensin receptor blocker(ARB) plus statins and oral anticoagulant]; the observation group(treatment of the same as the control group but instead LMWH for oral anticoagulant).All patients were treated for 6 months.24 h urinary protein excretion,serum creatinine,prothrombin time(PT),thrombin time(TT) and activated partial thromboplastin time(APTT) were measured before treatment and at 1,3,6 months after treatment respectively.The level of urinary transforming growth factor-β1(TGF-β1) and laminin(LN) were assayed with the enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).Results Compared with the control group,24 h urinary protein excretion,urinary TGF-β1and LN levels in the observation group were all decreased at 1,3,6 months after treatment (P<0.05).After 6-month treatment,serum Scr level in the observation group(syubgroup) was decreased significantly compared with the control group(subgroup)(P<0.05).There were no significant differences in PT,TT and APTT before and after treatment between the two groups (P>0.05).Conclusion The combination therapy with LMWH can further decrease proteinuria and ameliorate the renal function of IgAN.

low molecular weight heparin; IgA nephropathy; proteinuria

谢群兴，男,主治医师,主要从事肾小球疾病研究。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.07.024 文献标识码：A 文章编号：1673-4130(2016)07-0930-03

2015-11-20)