耿　涛，戴士鹏，张建刚，徐泽升(河北省沧州市中心医院心内二科，河北 沧州 061000)



·论著·

螺内酯对收缩性心力衰竭伴轻度肾功能不全患者的有效性和安全性研究

耿涛，戴士鹏，张建刚，徐泽升(河北省沧州市中心医院心内二科，河北 沧州 061000)

[摘要]目的探讨螺内酯对收缩性心力衰竭伴轻度肾功能不全患者的疗效和安全性。方法将入选轻度肾功能不全[肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)60~90 mL·min-1·1.73 m-2]的收缩性心力衰竭患者118例随机分为2组：对照组58例给予常规治疗；螺内酯组60例在常规治疗的基础上加用螺内酯20 mg/d。所有患者在治疗前及治疗后12个月行超声心动图检查评估左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI)、左心室舒张末期容积指数(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)、左心室收缩末期容积指数(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)。结果2组治疗前LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后12个月，2组LVEF较治疗前明显升高，螺内酯组高于对照组，2组LVMI、LVEDVI、LVESVI均较治疗前明显降低，螺内酯组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组高钾血症(血钾>5.5 mmol/L)、严重高钾血症(血钾≥6.0 mmol/L)、低钾血症(血钾<3.5 mmol/L)、GFR降低>25%、乳房发育及乳房疼痛发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。2组中均无因肾功能恶化而需要透析治疗的患者。结论伴轻度肾功能不全的收缩性心力衰竭患者在常规治疗的基础上应用螺内酯，可进一步改善患者的心室重构且降低低钾血症的发生率，在密切监测下应用是安全的。

[关键词]心力衰竭,收缩性；肾功能不全；螺内酯

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.004

心力衰竭(heart failure,HF)进行性恶化的重要原因是激素和神经系统功能过度亢进。因此，在临床上如何应用药物调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，减缓HF的进展，是HF治疗的关键。RALES试验证实，醛固酮受体拮抗剂能够降低HF患者(心功能Ⅲ/Ⅳ级)的病死率，从而成为继血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)和β受体阻滞剂后第3个应积极用于临床的药物[1]。随着EMPHASIS-HF试验的公布，醛固酮受体拮抗剂治疗HF的范围，进一步扩大到心功能Ⅱ级的患者[2]。尽管HF患者可从醛固酮受体拮抗剂的治疗中显著获益，但由于临床医师对醛固酮受体拮抗剂所导致的不良反应(主要是高钾血症和肾功能恶化)的担心，实际临床上仅有部分适用醛固酮受体拮抗剂的患者应用了这一药物，对存在轻度肾功能不全的收缩性HF患者醛固酮受体拮抗剂更是很少应用[3]。本研究探讨醛固酮受体拮抗剂——螺内酯在收缩性HF伴轻度肾功能不全患者中应用的疗效和安全性，报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2012年12月—2014年12月就诊于河北省沧州市中心医院并诊断为收缩性HF的患者118例。入选标准：①符合美国纽约心脏病学会分级Ⅱ~Ⅳ级，且左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%，左心室扩大[左心室舒张末期容积指数(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)>75 mL/m2]，心脏超声于入选前7 d内完成；②轻度肾功能不全[肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)60~90 mL·min-1·1.73 m-2]。排除标准：①急性冠状动脉综合征(包括急性心肌梗死、不稳定性心绞痛)；②原发性肝衰竭患者；③恶性肿瘤及其他威胁生命的疾病(HF除外)患者；④血钾>5.0 mmol/L者；⑤先天性心脏病患者；⑥原发性瓣膜性心脏病(不是由于左心室收缩性HF造成的伴有临床症状的二尖瓣或主动脉瓣反流)患者。将所有患者被随机分为螺内酯组和对照组。对照组给予常规治疗；螺内酯组在常规治疗的基础上加用螺内酯20 mg/d。2组性别、年龄、体质量、心率、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、血钾、血压、心功能分级、并发糖尿病患者等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表12组治疗前基线资料比较

Table 1Baseline data of patients in two groups before treatment

组别例数性别(例数)男女年龄(岁)体质量(kg)心率(次/min)GFR(mL·min-1·1.73m-2)血钾(mmol/L)螺内酯组60402064.7±12.365.7±14.683.4±13.870.33±7.124.18±0.67对照组 58391962.5±13.267.5±13.984.6±14.268.73±7.454.21±0.70χ2/t0.0040.9370.6850.4651.1930.238P0.9470.3510.4940.6420.2350.812

表1　(续)

1.2研究方法①超声心动图：所有患者在治疗前7 d内和治疗后12个月常规检测超声心动图。LVEF、左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)应用Simpon法在四腔心平面进行测量；左心室质量(left ventricular mass,LVM)应用Penn Cubed公式计算；根据身高和体质量计算体表面积，计算LVEDVI、左心室收缩末期容积指数(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)、左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI)。上述测量均取3个不同的心动周期并取其平均值。②治疗前及治疗后1周、1个月，监测血钾、肾功能，随后每3个月监测1次。如临床和其他药物的改变可能影响血钾或肾功能，应在出现变化后72 h监测血钾和肾功能。统计高钾血症(血钾>5.5 mmol/L)和严重高钾血症(血钾≥6.0 mmol/L)，根据血肌酐估算GFR，统计GFR增长>25%和因肾功能恶化需要透析治疗的发生率。③观察患者乳房发育和乳房疼痛发生率。

1.3统计学方法应用SPSS 13.0统计软件包进行数据分析。计量资料比较分别采用独立样本t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗前HF药物应用情况2组ACEI、β受体阻滞剂应用比例及剂量比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　2组治疗前心血管药物治疗情况比较

2.2治疗前后心室重构指标的变化治疗前LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后12个月，2组LVEF较治疗前明显升高，螺内酯组高于对照组，2组LVMI、LVEDVI、LVESVI均较治疗前明显降低，螺内酯组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表32组治疗前后心室重构指标比较

Table 3Changes of ventricular remodeling index before and after treatment in two groups

组别例数LVEF(%)治疗前治疗后LVMI(g/m2)治疗前治疗后LVEDVI(mL/m2)治疗前治疗后LVESVI(mL/m2)治疗前治疗后螺内酯组6029.1±8.941.5±13.1*185.1±36.7125.4±26.9*120.8±34.995.7±25.6*77.5±27.850.6±18.3*对照组 5828.4±8.435.4±8.3*183.6±38.8141.2±25.8*121.4±35.3103.6±26.4*76.4±28.662.0±19.7*t0.4393.0320.2163.2570.0931.6490.2123.254P0.6610.0030.8290.0020.9260.1020.8330.002

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.3不良事件2组高钾血症(血钾>5.5 mmol/L)、严重高钾血症(血钾≥6.0 mmol/L)、低钾血症(血钾<3.5 mmol/L)、GFR降低>25%、乳房发育及乳房疼痛发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

各组均没有因肾功能恶化需要透析治疗的患者。

表4　2组间不良事件发生率比较

3讨论

醛固酮的功能不仅能够维持体内水、电解质平衡，还能够促进组织胶原沉积，导致多个器官纤维化和结构重构。醛固酮的分泌分为2种途径：①经典的RAAS途径，主要由肾上腺皮质球状带合成分泌；②非RAAS系统途径，在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统，其肾素mRNA在心血管局部表达。血管紧张素Ⅱ-1型受体在肾脏细胞和心血管系统中的分布不属同一类型。Satoh等[4]研究发现，血管平滑肌细胞中存在醛固酮受体，并在血管平滑肌细和内皮细胞内找到了CYP11B2基因。

慢性收缩性HF患者的醛固酮分泌水平比正常人显著升高。醛固酮分泌增加可在短时间内对人体起到代偿作用，在一定时间内增加患者的心排出量，但醛固酮持续性增高，可引起电解质平衡紊乱和水钠潴留，在引起左心室肥厚的同时，会促使心肌纤维化的形成[5-6]，导致患者心脏功能进行性恶化。醛固酮受体拮抗剂可阻止收缩性HF患者心室重构、血管的炎性反应、心肌纤维化、减少氧化应激，同时可以提高内皮功能[7-8]。在既往的临床研究中，人们忽视了醛固酮在HF中的病理生理意义，只是着重于强调血管紧张素转换酶抑制剂的应用。在HF时，随着血管紧张素Ⅱ分泌增多，会促进醛固酮合成，此时应用ACEI类药物，可以降低HF患者的醛固酮水平。但随着应用ACEI类药物时间的增长，常会出现所谓的醛固酮“逃逸”现象，即不能持续稳定的降低醛固酮水平。研究发现，即使联合应用血管紧张素受体拮抗制和ACEI，醛固酮的产生也不能长期有效地抑制，故用糜酶旁路也不能完全解释这种现象[9]。血清高钾血症和低钠血症也可以刺激醛固酮的分泌。其他刺激因素还包括糖皮质激素、心钠素、促肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、血浆高密度脂蛋白降低和抗利尿激素等。同时，HF患者常合并肝功能受损，导致醛固酮清除减少，进一步增高血浆中的醛固酮浓度。在正常人群中，肝脏可基本完全清除血浆中的醛固酮，因此在肝静脉中极少存在。在HF患者体内，由于心排量减低，肝脏灌注降低，从而导致其清除醛固酮的功能性降低。由此可见，由于HF的病理生理机制，以及醛固酮“逃逸现象”，从而使得醛固酮受体拮抗剂在治疗HF患者中具有不可替代的作用。

醛固酮受体拮抗剂可减少收缩性HF患者的住院率和病死率[10]。在临床实践中由于临床医生对螺内酯的不良反应高钾血症和肾功能恶化的担心，对伴有轻度肾功能不全的HF患者很少应用醛固酮受体拮抗剂治疗。本研究证实对轻度肾功能不全的收缩性HF患者，加用螺内酯治疗可进一步改善患者的心室重构，且不增加不良事件的发生率。

对于收缩性HF患者，应用醛固酮受体拮抗剂可以减少其病死率的机制目前仍不十分清楚。然而醛固酮受体拮抗剂仍广泛应用于临床，究其原因是由于醛固酮受体拮抗剂可以改善收缩性HF患者的心室重构，提高其心脏射血分数，从而长期降低此类患者的病死率[11-12]。本研究结果显示，2组LVEF较治疗前明显升高，螺内酯组高于对照组，2组LVEDVI、LVESVI均较治疗前明显降低，螺内酯组低于对照组。表明应用螺内酯治疗并发轻度肾功能不全的收缩性HF患者，可以改善此类患者的心室重构，从而改善其预后。

在临床中，应用醛固酮拮抗剂常见的不良反应之一是男性乳腺发育。Ezekowitz 等[13]研究显示4%的男性患者出现了乳腺发育，如果将男性乳腺发育的范围扩大至乳房压痛，其发生率更高。本研究结果显示，螺内酯组乳房发育和乳房疼痛发生率较对照组比较差异无统计学意义。因此，轻度肾功能不全的收缩性HF患者应用螺内酯治疗是安全的。

醛固酮拮抗剂的另一个不良反应是高钾血症，呈剂量依赖性。研究显示应用醛固酮拮抗剂更易发生高钾血症[10]。另有试验证明肾功能不全是HF患者发生高钾血症的独立危险因素[14]。由此可见，肾功能不全与应用螺内酯的患者出现高钾血症有关联。但进一步试验发现，GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2是患者高钾血症发生的独立危险因素，而对于轻度肾功能不全(GFR 60~90 mL·min-1·1.73 m-2)，应用醛固酮受体拮抗剂治疗与高钾血症的发生并没有直接相关性[15]。本研究选择了轻度肾功能不全的患者作为研究对象(GFR 60~90 mL·min-1·1.73 m-2)，螺内酯组高钾血症发生率与对照组比较差异无统计学意义。本研究的样本量较小，如增加样本量，差异可能会显现。但本研究2组均没有严重高钾血症的发生，2组GFR降低>25%发生率比较差异亦无统计学意义，同时2组均没有因肾功能恶化而行透析治疗的患者。虽然高钾血症是醛固酮拮抗剂治疗HF时所讨论的主要方面，但是低钾血症在临床上同样重要。Bowling等[16]研究选择了慢性HF患者7 788例，其中 527例出现低钾血症，所有患者随访57个月，低钾血症患者心血管病死率较血钾正常者增加了65%，HF病死率增加了82%，全因病死率增加了56%。Alper等[17]研究也证实，HF患者低钾血症与病死率增加密切相关。本研究结果证实，螺内酯组低钾血症发生率与对照组比较差异无统计学意义。

综上所述，螺内酯对收缩性HF伴轻度肾功能不全是安全、有效的。但本研究样本量较小，且是单中心研究，尚有待于多中心、随机、大样本研究加以证实。相信随着研究的进一步进展，醛固酮受体拮抗剂将会更广泛地应用于临床之中。

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(本文编辑：赵丽洁)

Efficacy and safety of spironolactone in systolic heart failure patients with mild renal dysfunction

GENG Tao,DAI Shi-peng,ZHANG Jian-gang,XU Ze-sheng

(Second Department of Cardiology，the Central Hospital of Cangzhou City，

Hebei Province，Cangzhou 061000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of spironolactone in systolic heart failure patients with mild renal dysfunction.MethodsA total of 118 systolic heart failure patients with mild renal dysfunction(glomerular filtration rate[GFR] 60-90 mL·min-1·1.73 m-2) were randomly divided into two groups:control group included 58 cases,given conventional treatment;spironolactone group included 60 cases,treated with spironolactone 20 mg/d on the basis of conventional therapy.All patients were assessed with echocardiography for left ventricular ejection fraction(LVEF), left ventricular mass index(LVMI), left ventricular end diastolic volume index(LVMI) and left ventricular end systolic volume index(LVEDVI) before treatment and 12 months after treatment.ResultsBefore treatment,two groups showed no significant difference in LVEF,LVMI,LVEDVI and LVESVI(P>0.05). In 12 months after treatment,LVEF,LVMI,LVEDVI and LVESVI were ameliorated obviously in two groups(P<0.05). Compared with control group,spironolactone group was ameliorated more significantly(P<0.05). There were no significant increase in hyperkalemia(Kalemia>5.5 mmol/L) in spironolactone group(P>0.05). There were no severe hyperkalemia(Kalemia≥6.0 mmol/L) in two groups.There were significant increase in hypokalemia(Kalemia<3.5 mmol/L) in control group compared with spironolactone group(P<0.05). There were significant increase in gynecomastia or mastodynia in spironolactone group compared with control group(P<0.05). 25% increase in GFR had 2 patients in each group,there were no statistical significance in two groups(P<0.05). There were no patients in two groups requiring dialysis treatment because of worsening renal function.ConclusionSpironolactone in addition to the routine treatment for systolic heart failure patients with mild renal dysfunction can further ameliorate ventricular remodeling,decrease the incidence of hypokalemia.It was safe in rigorous monitor.

[Key words]heart failure,systolic；renal insufficiency；spironolactone

[中图分类号]R541.6

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)01-0013-05

[作者简介]耿涛(1983-)，男，河北沧州人，河北省沧州市中心

[收稿日期]2015-05-27；[修回日期]2015-06-10

医院主治医师，医学硕士，从事心血管疾病诊治研究。