孟凡亮　高　硕　叶亚兰　谢　斌

培美曲塞和吉西他滨单药治疗老年患者晚期非小细胞肺癌疗效

孟凡亮高硕叶亚兰谢斌

[摘要]目的观察培美曲塞和吉西他滨单药治疗老年患者晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及安全性。方法连续收集老年晚期NSCLC患者55例，采用χ2检验比较培美曲塞单药化疗27 例与吉西他滨单药化疗28例的疗效及不良反应差异。 结果培美曲塞组部分缓解(PR)4例、疾病稳定(SD)12 例、疾病进展(PD)11 例,控制率为 59.3%,无疾病进展期(PFS)为5.9个月;吉西他滨组PR 3例、SD 11例、PD 14例,控制率为 50.0%,PFS为5.1个月，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；培美曲塞组血小板减少发生率为11.1%(3/27)，吉西他滨组血小板减少发生率为21.4%(6/28)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论培美曲塞与吉西他滨单药一线治疗老年晚期NSCLC疗效相似，但培美曲塞不良反应少，安全性更高。

[关键词]培美曲塞；吉西他滨；非小细胞肺癌，老年患者

作者单位： 238000安徽医科大学附属巢湖医院呼吸内科

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。NSCLC约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。研究显示，超过 30%～40%的肺癌发生在 70 岁以上的老人，大多数患者就诊时已为中晚期，约占80%[1]，其中多数患者伴有免疫功能缺陷，如果化疗方案选择欠妥，药物副作用大，将直接影响患者继续治疗的依从性，降低生存率[2]。因此，选择疗效肯定且耐受性好的治疗方案，对于提高老年患者生活质量尤为重要，本研究对比观察培美曲塞与吉西他滨单药一线治疗老年晚期NSCLC患者的疗效及安全性。

1资料与方法

1.1一般资料收集 2011年2月至2013年10月安徽医科大学附属巢湖医院呼吸内科住院患者55例，均经病理学或细胞学确诊的(Ⅲb期或Ⅳ期) NSCLC，均有可客观测量病灶。其中男性 28 例，女性27例；年龄为 67～80岁，平均71岁。腺癌27例，鳞癌18例，肺泡癌5例，大细胞癌2例，腺鳞癌2例，未分化1例。全部患者的肝肾功能、血常规、心电图检查正常。体力状况评分(PS) 评分 0～2分。患者随机分为培美曲塞与吉西他滨治疗组。培美曲塞组与吉西他滨组男女性别分别15/14， 12/14 ，中位年龄分别为71(67～81)岁，70(68～80)岁，两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方案①培美曲塞组：静脉滴注500 mg/m2，d1，21 d为1个周期，首次化疗前1~2周口服叶酸，直至化疗结束后3周，前5天肌内注射维生素B1，治疗前1天口服地塞米松，持续3 d。②吉西他滨组: 吉西他滨 1 000 mg/m2， d1、d8，静脉滴注30 min，21 d为1个周期。

1.3疗效及毒性反应评价疗效评价按照WHO制定的实体瘤疗效标准( RECIST)，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，并以(CR+PR) 计算有效率(RR)；毒副反应按照 WHO 抗癌药物毒性反应评定标准分为0～4级。连续用药2个周期评价疗效，如病情缓解应于4周后进行疗效确认。

1.4随访采用电话回访或病案查询等方式进行随访，本文研究对象均有完整的随访资料，随访时间截止于2014年8月1日。PFS定义为从化疗开始至疾病进展或死亡的时间。

1.5统计学方法采用SPSS 16.0统计软件处理数据，计数资料用率表示，比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床疗效本文55例患者均无CR病例，其中培美曲塞组PR 4例、SD 12例、PD 11例，控制率为59.3%，PFS为5.9个月；吉西他滨组PR 3例、SD 11例、PD 14 例，控制率为50.0%，PFS为5. 1个月，比较两组有效率及PFS差异均无统计学意义(P>0.05) 。非鳞癌病例中，培美曲塞控制率62.8%，吉西他滨组控制率49.2%，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1　两组患者临床疗效比较

2.2不良反应两组患者的主要毒副反应分别为骨髓抑制、消化道反应、肝功能损害、肾功能损害等。培美曲塞组与吉西他滨组上述血液学毒性发生率分别为48.1% 和 57.1% ，其中 Ⅲ/Ⅳ 度血液学毒性均未超过8%，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05) 。培美曲塞组血小板减少发生率为11.1%(3/27)，吉西他滨组血小板减少发生率为21.4%(6/28)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其他的毒副反应发生率两组相似，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2　两组患者不良反应比较(例)

注：与培美曲塞比较，*P<0.05

3讨论

近10年来，肺癌的发病率和病死率一直位居全球首位，我国随着人口老龄化，老年肺癌患者人数逐年增多。世界卫生组织对老年人的定义为60周岁以上的人群，而西方一些发达国家则认为65岁是分界点。老年肺癌人群是一个特殊的人群，老年人能够接受手术的人比年轻人少，并且65岁以上老年人在进行肺手术后容易出现心血管系统和呼吸系统等严重并发症，这显著降低老年肺癌患者手术耐受性。另外，老年肺癌患者会出现进行性的基础代谢、心搏出量、肾小球滤过率等衰退现象，这会进一步降低其对化疗的耐受性。此外，老年患者免疫功能较弱、骨髓造血功能低下也很大程度影响其治疗。因此，选择合适老年NSCLC患者的化疗方案对于降低毒性反应、提高耐受性及改善生存质量具有重要意义。目前，第三代新的细胞毒类药物单药化疗是老年晚期NSCLC患者一线治疗方案之一。有研究[3]显示，老年晚期 NSCLC患者单药化疗与最佳支持治疗相比，可提高生存率，改善生活质量。因此，对于老年晚期NSCLC 患者化疗方案的选择除了考虑疗效，更应兼顾其生活质量及其对化疗药物的耐受性，让患者真正从治疗中获益。

吉西他滨(GEM)为细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于S期，在一定条件下可阻止G1期向S期发展，其细胞毒作用呈剂量时间依赖性[4]。1998 年美国 FDA 批准吉西他滨用于治疗局部晚期或已转移的NSCLC，它是目前治疗晚期 NSCLC最有效的药物之一。培美曲塞二钠是一个新的人工合成的多靶点抗叶酸化疗药物，获准用于治疗恶性胸膜间皮瘤和NSCLC。叶酸和维生素 B12的补充虽能够减少培美曲塞的各种不良反应，但对其疗效没有影响。在肺癌中，LKB1蛋白的表达与肿瘤的恶性程度有显著的相关性[5]，培美曲塞作为新一代抗肿瘤靶向药物会抑制肿瘤细胞核酸合成降低LKB1蛋白表达。本研究主要观察培美曲塞和吉西他滨单药治疗老年NSCLC的临床疗效及安全性。

本研究显示，培美曲塞组与吉西他滨组PFS分别为5.9个月和5.1个月，两组差异无统计学意义(P>0.05)，这略低于胡兴胜等[6]报道培美曲塞与吉西他滨PFS的6.5月与5.6月，这可能与本研究选择IV期患者多于Ⅲb期患者或未联合使用其他化疗药物诸如顺铂、卡铂等有关。Schmid-Bindert等[7]采用卡铂+培美曲塞联合西妥昔单抗治疗晚期NSCLC患者的临床实验研究PFS为5.8个月，Kim等[8]对51例非鳞型NSCLC采用卡铂+培美曲塞方案PFS为6.3个月。本研究显示培美曲塞组缓解率14.8%和控制率59.3%，吉西他滨组分别为10.7%和50.0%，两组差异无统计学意义(P>0.05)。非鳞癌病例中，培美曲塞控制率62.8%，吉西他滨组控制率49.2%，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。张世强等[9]研究显示，培美曲塞联合顺铂，有效率(RR)为 27.77%，疾病控制率为69.44%，而I/II 度和Ⅲ/Ⅳ 度粒细胞减少发生率分别为36.11% 和33.33%。本研究毒副作用方面Ⅰ/Ⅱ度粒细胞减少发生率分别为14.8%和 17.6%。培美曲塞Ⅲ-Ⅳ级毒副作用有1例，吉西他滨组有2例，但都发生于第4周期化疗结束后。培美曲塞组与吉西他滨组血液学毒性发生率分别为48.1%和 57.1%，两组在血液学毒性差异无统计学意义(P>0.05)，其中 Ⅲ/Ⅳ 度血液学毒性均未超过8%。但培美曲塞组血小板减少发生率为11.1%(3/27)，吉西他滨组血小板减少发生率为21.4%(6/28)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。对于非鳞癌患者被要求口服靶向药物时，本研究对象因顾虑到基因监测及药物费用皆为自费故拒绝。而对于鳞癌的患者被建议行放疗时，因顾虑到老年人发生放射性肺炎的几率较大而拒绝。从总体分析，两种药物对于老年晚期NSCLC患者来说疗效相当，但培美曲塞组血小板减少发生率显著低于吉西他滨组。

综上所述，培美曲塞单药治疗老年晚期NSCLC患者疗效是肯定的,还具有良好的安全性，特别是在非鳞癌疗效方面具有一定优势。针对不能耐受化疗毒副作用的老年NSCLC患者，培美曲塞单药化疗不失为老年晚期NSCLC治疗的一种选择。胡兴胜等[10]研究显示培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC与吉西他滨联合顺铂疗效相当，但副作用明显减少，这进一步支持本文结论。根据本研究结果，培美曲塞可以作为安全有效的药物对老年晚期NSCLC患者进行临床一线治疗。

参考文献

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[3]胡志鹏，胡广银.吉西他滨治疗老年晚期肺癌29 例[J]．现代医药卫生，2007(23):2924-2927.

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[5]朱延玲，程元光，黄大可.肺癌中LKB1蛋白表达的研究[J].安徽医学，2012, 33(3)：257-259.

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[7]Schmid-Binder G，Gebia V，Mayer F，et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed and cisplatin plus cetuximab followed by pemetrexed and cetuximab maintenance therapy in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2013,81(3):428-434.

[8]Kim YH，Hirabayashi MT，Yosuke HK，et al.Phase Ⅱ study of carboplatin and pemetrexed in advanced non-squamous,non-small-cell lung cancer:kyoto thoracic oncology reaserch group trial 0902[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,70(2):271-276.

[9]张世强，陈冬波，王保庆，等.培美曲塞联合顺铂二线治疗晚期非小细胞肺癌 36 例临床观察[J].安徽医学,2011，32(12):2016-2017.

[10] 胡兴胜，焦顺昌，张树才，等.培美曲塞及吉西他滨分别联合顺铂治疗初治晚期非小细胞肺癌安全性和有效性的随机对照研究[J].中国肺科杂志，2012,10(15):569-575.

(2014-10-21收稿2015-01-05修回)

Clinical research of pemetrexed single-agent and gemcitabine single-agent in treatment of elderly advanced non-small cell lung

cancer

MengFanliang,GaoShuo,YeYalan,etal

DepartmentofRespiratory,ChaohuHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Chaohu238000,China

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of pemetrexed and gemcitabine single-agent first-line chemotherapy in the treatment of elderly advanced non-small cell lung cancer. MethodsFifty-five elderly patients with advanced NSCLC were collected, and theχ2was performed between 27 cases with pemetrexed and 28 cases with gemcitabine in order to compare the differences in curative effect and adverse reaction. ResultsIn group of pemetrexed, PR was in 4 cases, SD 12 cases, PD 11 cases, and the control rate was 59.3%; PFS was 5.9 months. In group of gemcitabine, PR was in 3 cases, SD 11 cases, PD 12 cases, and the control rate was 50.0%; PFS was 5.1 months. The difference between the two groups had no statistical significance(P>0.05). Incidence rate of platelet reduction in pemetrexed group was 11.1% (3/27), while that in gemcitabine group was 21.4% (6/28), and there were statistical significances between them(P<0.05). ConclusionThe curative effect of pemetrexed and gemcitabine in single-agent first-line treatment of elderly advanced NSCLC is similar, but pemetrexed has less adverse reactions and thus higher security.

[Key words]Pemetrexed;Gemcitabine;Non-small cell lung cancer,elderly patient

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.04.013