王超怡 屈百鸣 蔡晓娜

●综述

肾去交感神经术在慢性心力衰竭治疗中的研究现状

王超怡 屈百鸣 蔡晓娜

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段。目前研究已明确，心室重构是慢性心力衰竭（CHF）发生、发展的基础，交感神经的持续过度激活是其中的重要机制之一，其中肾交感神经活性与心力衰竭的发展及预后密切相关。肾去甲肾上腺素释放的增加预示着疾病生存率的下降[1]。肾交感传出神经激活可引起肾素释放、水钠潴留、肾血流量减少[2-3]，而肾交感传入神经的激活可导致全身交感神经张力增加，进一步促进CHF的发展[4]。

肾交感神经去除术一直被认为是降低血压、提高交感神经过度激活的心血管疾病患者生存率的方法[5]，但采用外科开腹手术切除肾脏神经的高风险限制了该术的使用。因此，采用射频方法、超声技术或注射化学剂来阻断肾交感神经的方法逐渐发展起来。2009年澳大利亚Krum等[6]首先报道了经导管肾脏交感神经射频消融术治疗顽固性高血压的临床研究，术后两年随访显示血压水平明显降低。而SYMPLICITY HTN-3试验的失败[7]，未能达到其主要疗效终点（手术组和假手术组之间收缩压15mmHg的差别），使肾去交感神经术备受争议。然而，接受肾脏去交感神经术的患者选择是极其重要的[8]，所以，进一步的前瞻性随机对照试验仍需要进行，以评估肾脏去交感神经术的疗效、持久性及成本效益，以及其对真正的难治性高血压患者心血管和肾脏预后的影响[9]。

在先前的研究中，肾去交感神经术和其引起的血压降低并没有伴随着心脏变时性功能不全，且它能够改善外周动脉硬化、改善心肌肥厚，提高心血管功能，而这些作用部分独立于它的对血压的作用[10-12]。因此，肾去交感神经术在心力衰竭中设定了阶段试验。目前正在进行几项重要的临床试验以验证经导管肾去交感神经术在心力衰竭患者治疗中的有效性和安全性。

1 交感神经系统与心力衰竭

在CHF中，神经内分泌系统活化，引起交感神经系统激活，使肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加，导致促炎状态形成[14]，进而引起心肌纤维化、心室重构和心脏信号传导改变[13-15]。在对有症状和无症状的合并有左心室射血分数（LVEF）降低的心力衰竭患者研究中发现，循环中去甲肾上腺素水平与疾病预后相关，证据表明，交感神经系统的过度激活有助于心力衰竭的进展[16-18]。交感神经的激活早于肾素-血管紧张素-醛固酮系统[18]。全身交感活性增加影响所有血管床，而调配心脏和肾脏的交感神经优先激活，表现为这两个器官的去甲肾上腺素溢出显著。而与循环中儿茶酚胺量相比，心脏和肾脏去甲肾上腺素的外溢与心血管疾病死亡率关系更密切（图1）[19-20]。

交感神经激活由中脑和延髓头端腹外侧孤束核调节[21]。其传出信号作用于心脏，使心率增加、心脏收缩力增强，心脏传导速度增快，从而使心输出量增加，以适应外在压力变化。而长期交感活化可改变心脏表型，导致心肌肥厚和纤维化，使心脏更容易发生心律失常、泵功能和舒张功能失调。此外，在CHF观察中，发现一些心力衰竭合并症的发展很可能与交感神经系统的激活相关，如糖尿病、肾损伤、心律失常、睡眠呼吸暂停综合征等[22]。

在这些机制中，肾交感神经与中枢交感神经系统之间的相互影响起着重要的作用。肾交感神级激活包括肾传出神经和传入神经。传出神经传出信号，一方面使入球小动脉的收缩大于出球小动脉的收缩，导致肾小球滤过率（GFR）下降，另一方面减少肾血流量，最终导致水钠潴留。而肾传入神经激活（可受NO、降钙素基因相关肽、P物质、H+、腺苷等刺激）可传递信息反馈至大脑，进一步激活交感神经系统，导致中枢和肾之间的恶性循环，进一步增加全身交感神经活性[21，23]。所以，针对肾交感神经进行干预，减少有害的交感神经激活，可对CHF患者的预后产生有利的影响。

2 肾去交感神经术在CHF治疗中的研究

延缓心室重构是CHF治疗的基础，目前CHF的治疗策略仍以药物治疗为主，但总体疗效不十分令人满意。在心力衰竭中，肾脏去甲肾上腺素溢出增加，对死亡率有预示作用[19]，肾去交感神经术可降低交感神经系统活性，减少肾和全身去甲肾上腺素溢出[25]，可想而知，肾去交感神经术可能对心力衰竭的症状和预后有积极的作用。

在心肌梗死后的动物模型中，肾去交感神经术可增加尿钠排泄，增加心输出量和肾血流量，下调血管紧张素Ⅰ受体[25]。在高血压合并心肌肥厚，LVEF正常的心力衰竭中，肾去交感神经术可以减少左心室重量，组织多普勒显示它还能改善左心室舒张功能[26]。近期研究显示它的抗心室重构作用在一定程度上独立于其对血压的作用[27]，这是非常重要的，因为大多数的心力衰竭患者往往有血压低的特点。

心率在CHF中是可调节的危险因素并与心力衰竭预后相关[28]。肾去交感神经术可降低心率约3~4次/min[29]。且在高血压患者中，肾去交感神经术可降低基础心率＞71次/min患者最高心率水平约9次/min[29]，这种作用在心力衰竭患者中也奏效。但由于β受体阻滞剂的使用，并非所有患者心率能超过该临界阈值，所以心率减慢仅适用于部分心力衰竭人群。但心率的变化可作为目前心力衰竭治疗研究中的一项反应标准。

REACH试验（NCT01639378）研究了LVEF降低且血压＞120mmHg的心力衰竭患者[30]，在行肾去交感神经术后，血压保持稳定，而6min步行试验得到改善。在6个月的随访中，发现肾去交感神经术还有减少利尿剂治疗的趋势。DIASTOLE（NCT 01583681）和RDT-PEP（NCT 01840059）是两项针对LVEF正常的心力衰竭患者的研究，主要监测心肌功能和生物学标记物。其中，DIASTOLE[31]将60例心力衰竭患者随机分为用药组和肾去交感神经术+用药组，采用脉冲多普勒超声心动图、心脏MRI（测量左心室质量、左心室体积、左心房体积）、B型脑钠肽（BNP）水平、运动评估、心率变化、血压等作为参数，主要评估肾去交感神经术对LVEF正常的心力衰竭患者的治疗作用，其次调查其安全性。Symplicity HF（NCT01392196）主要通过不良事件评估该术在CHF治疗中的安全性，并通过超声心动图和GFR分别评估心功能和肾功能的变化[20]。肾去交感神经术在CHF中的治疗仍需大型的随机临床试验对其进行验证。

3 肾去交感神经术在心力衰竭合并症中的疗效研究

在进展的心力衰竭患者中，无论是LVEF降低或是正常的患者，住院多不是由于心力衰竭进展，而是由于心力衰竭的合并症。而且，合并症的数目与心力衰竭发病率和死亡率相关[32]。由于合并症是依赖于或能进一步促进交感神经活性，所以，我们有理由推测，在心力衰竭人群中，它们也可以作为肾去交感神经术改善心力衰竭预后的重要指标。

3.1 心房颤动和睡眠呼吸暂停综合征在高血压或CHF患者中，随着心室重构进展，心房功能变化，常可出现心房颤动，而心力衰竭的发展与心房颤动的高患病率相关[22]。此外，心力衰竭还与睡眠呼吸暂停综合征相关[33]。有研究表明，肾去交感神经术能改善睡眠呼吸暂停合并顽固性高血压患者的呼吸暂停低通气指数[34]。而睡眠呼吸暂停综合征与心房颤动关系密切[33]，两者常在心力衰竭中共同出现。在一个合并有阻塞性睡眠呼吸暂停和心房颤动的实验模型中显示，肾去交感神经术能减少呼吸暂停后血压上升、心房不应期，提供更有效的心率控制，从而降低心房颤动发病率[35-36]。Evgeny等[37]研究发现，在心房颤动合并严重高血压患者中，肾去交感神经术能降低血压，而且，同时施行肾去交感神经术+心房颤动射频消融组与单独行心房颤动射频消融组比较，能降低心房颤动射频消融术后的复发率。

3.2 糖尿病大约有50%左右有症状的CHF患者有胰岛素抵抗和2型糖尿病[22]。胰岛素抵抗依赖于交感神经激活[38]。在顽固性高血压合并糖耐量异常的患者中，肾去交感神经术可改善受损的空腹血糖水平，降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），这证明肾去神经术可以提高胰岛素敏感性[39]。Witkowski等[40]研究显示肾去神经术能降低糖化血红蛋白浓度。而最近的DREAMS研究结果却显示肾去交感神经术未能显著改善胰岛素敏感性[41]。因此，在无高血压的心力衰竭患者中，肾去交感神经术是否能影响糖尿病的进展，目前是未知的。而在交感活性增强的糖尿病患者中，肾去交感神经术对疾病进展是否有优化作用，仍需要更大的临床试验去验证。

3.3 室性心律失常在猪急性心肌梗死模型中，肾去交感神经术可以减少急性心肌梗死后的心室异位电活动和心室颤动发作，而再灌注心律失常并没有减少[42]。这表明肾去交感神经术在心肌缺血时对心室颤动的预防作用是直接作用的结果。但其在心力衰竭中对心室异位电活动的影响很大程度上是未知的。然而有报道显示，2例扩张型心肌病合并有电风暴的患者，在充分抗心律失常和最佳抗心力衰竭治疗背景下，肾去交感神经术可以减少植入型心律转复除颤器（ICD）放电，减少室性心律失常发生[43]。而证实这些作用需要更大的数据和病例。

3.4 肾功能不全交感神经激活肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统，被证明是影响心肾综合征预后的一部分因素[37]。在Symplicity-HTN试验中的顽固性高血压患者中，行肾去交感神经术并未出现肾功能下降[44]。而在中重度慢性肾疾病患者中，肾脏去交感神经术也被证明是安全的[45]。在诱导睡眠呼吸暂停的猪模型中，肾去交感神经术可以拮抗肾灌注下降反应，减弱肾素的激活[46]。这些相关性研究需要在CHF患者的临床研究中得到证实。

4 小结与展望

CHF的发展与交感神经系统激活相关，肾去交感神经术靶向阻断肾交感传入和传出神经，可改善交感神经功能亢进。但由于Symplicity HTN3未能达到其主要疗效终点，使肾去交感神经术备受争议。目前有多个试验研究肾去交感神经术在心力衰竭治疗中的有效性及安全性。REACH试验已初步验证了其对心力衰竭患者运动耐受性的提高和它的安全性。此外，多个研究显示肾去交感神经术对心力衰竭合并症也有有益作用。这种新疗法很可能成为心血管疾病领域的变革者。

[1]Petersson M,Friberg P,Eisenhofer G,et al.Long-term outcome in relation to renal sympathetic activity in patients with chronic heart failure[J].Eur Heart J,2005,26∶906-913.

[2]Napoli C,Casamassimi A,Crudele V,et al.Kidney and heart interactions during cardiorenal syndrome:a molecular and clinical pathogenic framework[J].Future Cardiol，2011,7∶485,497.

[3]WenckerD.Acute cardio-renal syndrome:progression from congestive heart failure to congestive kidney failure[J].Curr Heart Fail Rep,2007, 4∶134,138.

[4]Schlaich M P,Socratous F,Hennebry S,et al.Sympathetic activation in chronic renal failure[J].J Am Soc Nephrol，2009,20∶933-939.

[5]Smithwick R H,Thompson J E.Sp lanchnicectomy for essential hypertension:Resultsin1,266cases[J].JAMA,1953,152∶1501-1504.

[6]Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,et al.Catheter-b ased renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet,2009,373（9671）∶1275-1280.

[7]Thomson Reuters ONE.Medtronic Announces U.S.Renal Denervation Pivotal Trial Fails to Meet Primary Efficary Endpoint While Meeting Primary Safety Endpoint[EB/OL][J].2014,http://newsroom.medtronic. com

[8]Sudano I,Battegay E,Erne P,et al.Renal denervation:longterm Swiss experiences[J].Praxis（Bern1994）,2015,104（1）∶27-31.

[9]Briasoulis A&Bakris G.Renal.Denervation After SYMPLICITY HTN-3:WhereDoWeGo[J]?Can JCardiol,2015,31（5）∶642-648.

[10]Ukena C,Mahfoud F,Kindermann I,et al.Cardiorespiratory response to exercise after renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension[J].Journal of the American College of Cardiology,2011,58∶1176-1182.

[11]Brandt M C,Reda S,Mahfoud F,et al.Effects of renal sympatheticdenervation on arterial stiffness and central hemodynamics in patients with resistant hypertension[J].Journal of the American College of Cardiology,2012,60∶1956-1965.

[12]Brand M C,Mahfoud F,Reda S,et al.Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension[J].Journal of the American College of Cardiology,2012,59∶901-909.

[13]Floras JS.Sympathetic nervous system activationin human heartfailure:clinical implications of an updated model[J].Journal of the American College of Cardiology,2009,54∶375-385.

[14]Hofmann U,Frantz S.How can we cure a heart"in flame"?A translational view on inflammation in heart failure[J].Basic Research in Cardiology,2013,108∶356.

[15]Heineke J,Molkentin JD.Regulation of cardiac hypertrophy by intracellular signalling pathways[J].Nature Reviews Molecular Cell Biology,2006,7（8）∶589-600.

[16]Cohn JN,Levine TB,Olivari M T,et al.Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure[J]. N Engl J Med,1984,311∶819-823.

[17]Rector TS,Olivari M T,Levine TB,et al.Predicting survival for an individual with congestive heart failure using the plasma norepinephrine concentration[J].Am Heart J,1987,114∶148-152.

[18]Francis G S,Benedict C,Johnstone D E,et al.Rudin-Toretsky E, YusufS.Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure[J].A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction（SOLVD）. Circulation,1990,82∶1724-1729.

[19]Petersson M,Friberg P,Eisenhofer G,et al.Long-term outcome in relation to renal sympathetic activity in patients with chronic heart failure[J].Eur Heart J,2005,26∶906-913.

[20]Michael Bohm,Sebastian Ewen,Ingrid Kindermann,et al.Renal denervation and heart failure[J].European Journal of Heart Failure, 2014,16（6）∶608-613.

[21]Esler M.The2009Carl Ludwig Lecture:pathophysiology of the human sympathetic nervous system in cardiovascular diseases:the transition from mechanisms to medical management[J].Journal of Applied Physiology,2010,108∶227-237.

[22]McMurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD,et al.ESC Committee for Practice Guidelines.ESC Guidelines for the diagnosis andtreatmentofacute and chronic heartfailure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association（HFA）of the ESC[J]. European Heart Journal,2012,33,1787-1847.

[23]Sobotka P A,Mahfoud F,Schlaich M P,et al.Sympatho-renal axis in chronic disease[J].Clinical Research in Cardiology,2011,100∶1049-1057.

[24]Krum H,Sobotka P,Mahfoud F,et al.Device-based antihypertensive therapy:therapeutic modulation of the autonomic nervous system[J]. Circulation 2011,123∶209-215.

[25]Clayton SC,Haack K K,Zucker IH.Renal denervation modulates angiotensin receptor expression in the renal cortex of rabbits with chronic heart failure[J].Am J Physiol Renal Physiol,2011,300∶F31-F39.

[26]Brandt M C,Mahfoud F,Reda S,et al.Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,59∶901-909.

[27]Schirmer S H,Sayed M,Reil JC,et al.Improvements of left-ventricular hypertrophy and diastolic function following renal denervation effects beyond blood pressure and heart rate reduction[J].J Am Coll Cardiol,2014,63（18）∶1916-1923.

[28]Bohm M,Borer J,Ford I,et al.Heart rate at baseline inflences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure:analysis from the SHIFT study[J].Clin Res Cardiol,2013, 102∶11-22.

[29]Ukena C,Mahfoud F,Spies A,et al.Effects of renal sympathetic denervation on heart rate and atrioventricular conduction in patients with resistant hypertension[J].Int J Cardiol,2013,167∶2846-2851.

[30]Davies J E,Manisty C H,Petraco R,et al.First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure: primary outcome from REACH-Pilot study[J].Int J Cardiol,2013, 162∶189-192.

[31]Verloop W L,Beeftink MM,Nap A,et al.Renal denervation in heart failure with normal left ventricular ejection fraction.Rationale and design of the DIASTOLE（DenervatIon of the renAl Sympathetic nerves in hearT failure with nOrmal Lv Ejection fraction）trial[J].Eur J Heart Fail,2013,15∶1429-1437.

[32]Bohm M,Pogue J,Kindermann I,et al.Effect of comorbidities on outcomes and angiotensin converting enzyme inhibitor effects in patients with predominantly left ventricular dysfunction and heart failure[J].Eur J Heart Fail,2014,doi:10.1002/ejhf.23.

[33]Parish JM,SomersVK.Obstructive sleep apneaand cardiovascular disease[J].MayoClin Proc,2004,79∶1036-1046.

[34]Witkowski A,Prejbisz A,Florczak E,et al.Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure,sleep apnea course,and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea[J]. Hypertension,2011,58∶559-565.

[35]LinzD,Schotten U,Neuberger HR,et al.Negative tracheal pressure during obstructive respiratory events promotes atrial firillation by vagal activation[J].Heart Rhythm,2011,8∶1436-1443.

[36]Linz D,Mahfoud F,Schotten U,et al.Renal sympathetic denervation provides ventricular rate control but does not prevent atrial electrical remodeling during atrial firillation[J].Hypertension,2013,61∶225-231.

[37]Evgeny Pokushalov,Alexander Romanov,Demosthenes G,etal.Renal denerv ation for improving outcomes of catheter ablation in patients with atrial fibrillation and hyperte nsion:Early experience[J].Heart Rhythm,2014,11（7）∶1131-1138.

[38]Sobotka,Krum,Bohm,et al.The role of renal denervation in the treatment of heart failure[J].Current Cardiology Reports,2012,14: 285-292.

[39]Mahfoud F,Schlaich M,Kindermann I,et al.Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients withresistant hypertension:a pilot study[J].Circulation,2011,123∶1940-1946.

[40]Witkowski A,Prejbisz A,Florczak E,et al.Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure,sleep apnea course,and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea[J]. Hypertension,2011,58∶559-565.

[41]Verloop W L,Spiering W,Vink E E,et al.Denervation of the renal arteries in metabolic syndrome:the DREAMS-study[J].Hypertension, 2015,65（4）∶751-757.

[42]Linz D,Wirth K,Ukena C,et al.Renal denervation suppresses ventricular arrhythmias during acute ventricular ischemia in pigs[J]. Heart Rhythm,2013,10∶1525-1530.

[43]Ukena C,Bauer A,Mahfoud F,et al.Renal sympathetic denervation for treatment of electrical storm:fist-in-man experience[J].Clin Res Cardiol,2012,101∶63-67.

[44]Michael Bohm,Sebastian Ewen,Dominik Linz,et al.R enal Denervation,A Novel Non-pharmacological Approach in Heart Failure[J].J of Cardiovasc,2014,7∶330-337.

[45]Hering D,Mahfoud F,Walton A S,et al.Renal denervation in moderate to severe CKD[J].J Am Soc Nephrol2012,23∶1250-1257.

[46]Linz D,Hohl M,Nickel A,et al.Effect of renal denervation on neurohumoral.activation triggering atrial firillation in obstructive sleep apnea[J].Hypertension,2013,62∶767-774.

2015-06-11）

（本文编辑：马雯娜）

310014浙江中医药大学第二临床医学院，浙江省人民医院心内科（屈百鸣）

屈百鸣，E-mail：qbm@zjheart.com