李玉龙 郁建生 杨洋 刘菊

铜仁职业技术学院 贵州铜仁 554300

据《中国老龄事业发展报告(2013)》显示，我国老龄化形势极为严峻。2011 年全国60 岁及以上老年人口已达1．8499 亿，占总人口的比重达13．7%。2012 年我国老年人口数量达到1．94 亿，老龄化水平达到14．3%，预计2013 年老年人口数量突破2 亿大关，达到2．02 亿，老龄化水平达到14．8%。老年抚养比从2012 的20．66%上升到2013 年的21．58%。预计到2050 年，我国60 岁及以上老年人口达到4．4 亿左右，约占总人口的1/3，80 岁及以上高龄老人将占老年人口的1/5。随着老年化进程的加剧，我国老年期痴呆症的患者人数也随之递升。老年期痴呆，心、脑血管疾病和恶性肿瘤已成为老年人致残、致死的四大疾病，在老年人的疾病谱和死亡谱中占有重要的位置，并且老年痴呆己成为常见的死亡原因的第4位［1］。老年期痴呆，是老年期常见的一组慢性进行性精神衰退性疾病，包括老年性痴呆又称为阿尔茨海默病性痴呆(Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆(vascular dementia，VD)及混合性痴呆等。老年期痴呆症中，50% ～60%是阿尔茨海默病［2］，AD 和VD 占老年期痴呆的80%以上。多数报道认为:65 岁以上老人痴呆症患病率为5%左右，欧美各国的统计结果为4．1% ～5．1%。2012 年10 月，我国60 岁及以上人群老年期痴呆患病率为4．2%。在我国老年痴呆期痴呆患者多发生在65 岁以上，约占4% ～5%，75 岁以上约占10%，85 岁以上约占20%，老年人年龄每增加10 岁，痴呆的患病率增加1 倍。AD 非常顽固难治，其发病机制极其复杂，迄今尚未找到治愈该病的有效方法，目前治疗AD 只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展，尽管人们的认识和研究已深入到分子水平和基因水平。由此可见，AD 已成为威胁人类晚年健康的一大隐患，对其治疗迫在眉睫，因此寻找具有治疗作用的抗AD 药物成为当前药物开发的热点。近年国内外众多研究者从不同角度提出了各种发病假说，如胆碱能功能低下假说、炎症和免疫假说、基因突变假说、淀粉样蛋白假说、氧化应激及兴奋性毒性假说等。为此，本文就国内外有关老年性痴呆的药物治疗取得的研究成果进行归纳概括，以期为老年期痴呆症的药物开发和研究提供参考。

1 改善胆碱能神经传递药物

老年痴呆病人大脑中乙酰胆碱大量减少，引起记忆力衰退，补充胆碱类物质能改善其记忆力和思维能力，因而抑制乙酰胆碱水解酶可延缓乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋，改善记忆力。

1．1 乙酰胆碱酶抑制剂:目前，乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中度AD，用于改善早期AD 症状，并被视为是一种标准治疗。该类药物通过抑制大脑中的胆碱酯酶的活性，从而减少胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解，从而增加了大脑中乙酰胆碱的含量，有利于改善痴呆患者的学习和记忆能力。美国FDA 批准的5 个抗老年痴呆药物，其中4 个为乙酰胆碱酶抑制剂，包括他克林(Tacrine)、多奈派齐(Donepezil)、利斯的明(卡巴拉汀，Rivastigmine)和加兰他敏(Galanthamine)。他克林，属于非选择性可逆性AchEI，于1993 年美国FDA 批准为治疗AD 的第一个药物，能改善AD 病人的认知能力和定向能力，对轻、中度患者疗效较好，其不良反应为肝毒性和胃肠道反应，逐渐退出市场，影响了它的临床应用。多奈哌齐，是由日本卫材公司研制，1997 年在美国和英国上市，是第二代高特异性、可逆性AchEI。与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢AchE 的作用强，半衰期长、耐受性好、肝脏毒性较小，可改善轻度AD 病人的认知和日常生活能力。利斯的明可通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱降解而促进胆碱能神经的活动，从而改善AD 患者的认知、记忆、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人日常生活自理能力和情感人格，并可减轻痴呆严重程度。石杉碱甲是从中草药蛇足石杉中提取出的一种生物碱，是我国首创治疗AD 的药物。加兰他敏为选择性、可逆性AChEI，能在抑制AChE 的同时调节烟碱受体，以额外的释放ACh。

1．2 胆碱能受体激动剂:主要是M 受体和N 受体，尤其是选择性M1受体激动剂，不仅能提高脑内胆碱能神经系统的功能，还可能通过调节正常淀粉样前体蛋白质的形成过程，缓慢下调AD 病人大脑神经元的变性过程。ENS163、LY246078、Dup996 能选择性作用于M1 受体正处在临床试用中。

2 谷氨酸受体调控剂

该类药物能够直接活化突触后受体，有利于谷氨酸的传递，起到保护神经元的作用，代表药物有盐酸美金刚和黄皮酰胺。

盐酸美金刚胺，是经过FDA 批准惟一用于中晚期AD 患者，主要是通过阻断N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受体，延缓能损害神经细胞的兴奋神经递质谷氨酸(Glutamate)的释放，从而保护胆碱能神经元免受兴奋性氨基酸毒性破坏有关。研究显示对中重度患者整体转归、日常生活能力和行为有明显作用，其中妄想、激越或攻击性和易激惹是改善最明显的症状。由于作用机制不同，美金刚胺可与乙酰胆碱酶抑制剂合用，增加疗效。

黄皮酰胺是从芸香科植物黄皮中提取的一种有效成分，研究发现，哺乳动物脑中许多部位谷氨酸能突触传递在经适当刺激后会发生持久变化，当发生长时程增强形式时，将会促进记忆和认知功能。

3 脑代谢激活剂和脑循环改善剂

有研究发现，AD 患者存在糖、蛋白、核酸、脂质等代谢障碍，同时其脑血液流量及耗氧量明显低于同龄正常人。因此，脑代谢激活剂和脑循环改善剂，尤其是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活剂成为AD 治疗的又一大类可供选用的药物。

3．1 脑代谢激活剂:具有激活、保护、修复大脑神经细胞作用，能够抵抗物理、化学因素所致的脑功能损害，改善记忆和回忆能力。此类药物能扩张脑血管，促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而增强病人的反应性、兴奋性和记忆力。该类药物，对脑损伤具有保护作用，易透过血脑屏障，明显增加脑血流量，改善缺氧引起的记忆障碍。有研究结果表明，该药在认知障碍、操作、情感和社会行为等方面均有明显改善作用，对中至重度AD 患者疗效确切。代表药物为西坦类药物(如:吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、吡硫醇)和钙离子拮抗剂(双氢吡啶类药尼莫地平和氟桂利嗪)，苯烷胺类药物(如:维拉帕米)等。

3．2 脑循环改善剂:脑组织对氧及能量的需要量很大，且无储备功能，因此当各种因素导致脑缺血缺氧时，很快出现代谢障碍、糖酵解增加、乳酸增多、ATP 减少，导致酸中毒，引起细胞损害，神经元变性、死亡。当影响涉及皮层、海马、基底节等与智能相关的结构时，可出现痴呆。此类药物以麦角衍生物为代表，临床上常用的二氢麦角碱类药物包括尼麦角林、双氢麦角碱等，其他如都可喜、钙离子拮抗剂等。

4 非甾体抗炎药

鉴于AD 患者脑内老年斑周围有小胶质细胞增生，为炎性免疫反应的改变，因此抗炎疗法被认为是治疗AD 的可能途径。研究证明该类抗炎药物由于能够抑制小胶质细胞的增生，抗血小板聚集，干扰老年斑的形成，降低患AD 的风险，延缓和防治AD 的发生［3］。目前常用的药物吲哚美辛、替尼达普、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。

5 抗氧化剂和神经保护剂

研究表明随着年龄增长，血中自由基的增多，对DNA 活性，细胞膜和各种蛋白酶，细胞的微细结构都有破坏作用，最终导致机体衰老，应用抗氧化剂和神经保护剂防止自由基的危害可以有效防止或治疗老年痴呆。此类药物副作用少，相对安全性高。该类药物主要有维生素C、维生素E、艾地苯醌、褪黑素、司米吉、拉扎贝胺、银杏叶提取物和雌激素等。

6 天然药物

天然药物基主要是中药成份制剂，临床常用的有生物碱类(有石杉碱甲、加兰他敏、黄皮酰胺)、酚酸酮类(银杏叶制剂、丹酚酸、葛根素、其他酚酸酮类)、苯丙素类(五味子酮、蛇床素)、皂苷类(三七皂苷、人参皂苷、绞股蓝皂苷)、多糖类(螺旋澡多糖、肉丛蓉多糖、灵芝多糖等)、苷类(天麻素、肉丛蓉总苷、红景天提取物)等。

7 对行为和精神症状的治疗

抑郁病、精神病、环境因素、生理因素和药物因素，会成为行为和精神症状的诱因或加重因素，首先尝试使用安全的非药物治疗(教育、锻炼、芳香治疗、感觉刺激、个性化音乐等)，症状可能会在短时间内自然消失，其次使用药物进行治疗。治疗痴呆精神行为症状的药物主要有抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药和促认知药［4］。

7．1 抗抑郁药:对AD 患者有抑郁、焦虑表现者建议应用抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂，能够改善抑郁相关的神经精神症状，传统三环类抗抑郁药因其抗胆碱能的不良反应，应该避免使用。

7．2 抗精神病药物:可以减少精神行为症状，尤其是利培酮对激越攻击性精神症状已证实有效。但抗精神病药物都有较严重的不良反应(如:增加脑卒中危险、增加病死率、运动障碍及认知障碍)，建议谨慎用药。如:苯二氮卓类药药物，只能偶尔用于有些患者的激惹或焦虑较突出，应该避免长期使用，因其较抗精神病药有更多的不良反应，如过度镇静、增加跌倒、呼吸抑制、认知功能恶化、谵妄及增加情绪低落的风险，还可能出现依赖性［5］。

目前，AD 仍属难治之症，虽然治疗AD 的药物发展很快，但国内外批准用于阿尔茨海默病治疗的药物主要有胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类，FDA 批准的5 个药物，他克林(因肝毒性和胃肠道反应，逐渐退出市场)、多奈派齐、利斯的明、加兰他敏和盐酸美金刚，疗效明确，是目前治疗AD 的一线药物。很多其他药物，如吡拉西坦、尼麦角林、司来吉兰、长春西汀、维生素E 和己酮可可碱等也治疗AD 的报道，但疗效尚未得到证实。另外，银杏叶提取物用于治疗AD 的报道相互矛盾。目前倾向于无效。石杉碱甲是中草药中分离得到的石杉碱类生物碱，是一种天然的胆碱酯酶抑制剂，在我国已经在临床使用，但其疗效有待进一步证实。当然，对AD 的治疗应该是综合的，药物治疗固然重要，但AD 的预防工作也很重要，它应包括社会、心理、康复和药物等各个方面，而重点是在于早期诊断和早期治疗，对易感人群进行监测，做到早发现、早诊断、早治疗对延缓老年痴呆的发展有非常重要的意义。随着医药科学的发展以及对AD发病机制研究的不断深入，相信AD 的预防和治愈终将成为现实。

1 陈彪，马秋兰．阿尔茨海默病病因学研究进展及治疗展望［J］．中华神经科杂志，2003，36(2):158-161．

2 Smmek JJ，Cutler NR．Cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s，Disease in the eldly［J］．Drags＆Aging，1999，14(5):359-373．

3 张进．抗老年痴呆药物临床应用与进展［J］． 中国药物经济学，2002(2):358-360．

4 http://site．henizaiyiqi．com/widget/Notes/note/id/1028．

5 崔德华，张蕾，樊东升．阿尔茨海默病的分子机制与神经干细胞治疗研究现状．内科理论与实践，2007(2):75-81．