程 杰, 方志杰, 顾振龙

(1. 安徽省药物研究所,安徽 合肥 230022; 2. 南京理工大学 化工学院,江苏 南京 210094; 3. 安徽中医学院 药学院,安徽 合肥 230031)

目前碳环糖化合物在治疗糖尿病、癌症及艾滋病等许多医学难题领域都显示出了显著的药用价值，是一类重要的药物先导化合物[1,2]。Rinehart[3]最早以生物法途径从Validamycin A霉素发酵液中制备、提取出了一系列重要的碳环庚糖，包括Valiolone, Valielone, Validone, Valiolamine, Valienamine等(Chart 1)，这些化合物一经问世，作为药物的潜在中间体或先导化合物很快便引起了合成化学家和药物学家的浓厚兴趣[4]。其中，以提取得到的Valiolone和Valielone为起始原料或单元砌块进行药物的半合成，并经过筛选和生物活性测试，得到了重要的α-糖苷酶抑制剂药物伏格列波糖[5]和阿卡波糖[6]，用以治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。

不可否认，在此类碳环庚糖的合成中，生物发酵法的优势明显，绝大多数报道[7]都是采用Validamycin A霉素发酵液中制备分离得到的，Valiolone的化学合成仅见Fukase[8], Ikegami[9]等报道。相对于化学法合成，生物法格外简洁，高度专一性地得到此类碳环庚糖；但生物法也有其弊端：产量小、分离提取工艺复杂、成本昂贵。

Valiolone Valielone Validone Valiolamine Valienamine

1 2 3

本文报道四-O-苄基-葡萄糖酸-1,5-内酯(4)在TMSOTf(Me3SiOCF3)和TMSOMe(Me3SiOMe)的作用下，与新戊二醇反应制得螺环化合物2,3,4,6-四-O-苄基-5′,5′-二甲基螺{1,5-脱水-D-葡萄糖醇-1，2′-[1,3]二氧六环}(5);5在AlMe3作用开环并增长碳链制得二羟基化合物3,4,5,7-四-O-苄基-1-脱氧-2-氧-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-D-葡萄-庚-1-烯醇(6);6经DMSO/Ac2O氧化制得二酮化合物7;7在Lewis酸催化下关环得碳环庚糖2R,3S,4S,5R-5-羟基-2,3,4-三苄氧基-5-苄氧甲基环己酮[四-O-苄基-Valiolone(1),总产率40%[9,10]]; 1在POCl3/吡啶存在下脱水制得4S,5S,6R-4,5,6-三苄氧基-3-苄氧甲基环己-2-烯酮[四-O-苄基-Valielone(2), 产率95%];2经催化转移氢化反应制得2R,3S,4S,5R-2,3,4-三苄氧基-5-苄氧甲基环己酮[四-O-苄基-Validone(3), 产率20%, Scheme 1]。1～3的结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker DRX300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Thermo Finnigan HPLC-ESI-MS质谱仪。

TMSOMe按文献[11]方法制备；10%Pc/C,上海试剂一厂;所用溶剂均按标准化无水处理;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 5的合成

N2保护，在反应瓶中依次加入4 18.6 g(34.6 mmol)的甲苯(200 mL)溶液,新戊二醇5.9 g(55.8 mmol), TMSOMe 40 mL和5 mol%TMSOTf的甲苯溶液7.7 mL，搅拌下于25 ℃反应4 h;水泵抽真空1 h(除去低沸点副产物，使平衡正向进行)，补加TMSOMe 8 mL和5 mol%TMSOTf的甲苯溶液2 mL，再反应2 h(TLC跟踪)。用5%Et3N的CH2Cl2溶液(60 mL)终止反应,浓缩后加水100 mL，分液，水相用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩得白色固体5粗品17.5 g,产率81%。5粗品用甲醇重结晶，干燥得白色针状晶体5, m.p.101 ℃～102 ℃(103 ℃～104 ℃[10])。

(2)6的合成

N2保护，在反应瓶中依次加入5 15.2 g(24.3 mmol)的CH2Cl2(200 mL)溶液,冰浴冷却,搅拌下滴加1.0 mol·L-1AlMe3的正己烷溶液120 mL,于25 ℃反应12 h。缓慢滴加水终止反应(析出大量白色沉淀)，用2.0 mol·L-1盐酸(100 mL)溶解，冷却至室温，用乙醚(3×80 mL)萃取，合并有机相,依次用水(2×150 mL),饱和NaHCO3溶液(2×150 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得淡黄色糖浆616.3 g，产率97%。

(3)1的合成

在反应瓶中依次加入66.2 g(9.7 mmol), DMSO 55 mL和Ac2O 40 mL,搅拌下于室温反应24 h。浓缩后依次加入蒸馏水150 mL和乙醚60 mL,分液，水相用乙醚(3×30 mL)萃取，合并有机相,用水(3×150 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得黄色糖浆7粗品(直接投入下步反应)。

在反应瓶中依次加入THF 140 mL,7粗品的水(7 mL)溶液,CuCl24.0 g(29.9 mmol)和ZnCl24.0 g(29.4 mmol),搅拌下回流(70 ℃)反应6 h。冷却至室温，加入蒸馏水100 mL和乙醚100 mL,分液,水相用乙醚(3×40 mL)萃取，合并有机相,依次用水(2×150 mL)，饱和NaHCO3溶液(2×150 mL)洗涤，无水NaSO4干燥，浓缩后用混合溶剂[V(乙醚) ∶V(石油醚)=1 ∶2]重结晶得白色固体12.68 g,产率51%(以6计算);1H NMRδ: 2.44～2.49(m, 2H, 6-Hheq, OH), 2.84(d,J=14.5 Hz, 1H, 6-Hhax), 3.14 (d,J=8.6 Hz, 1H, 7-H), 3.47(m, 1H, 7-H), 3.98～4.07(m, 2H, 2,3-H), 4.14(d,J=8.2 Hz, 1H, 4-H), 4.38～4.49(m, 2H, ArCH2), 4.53～4.58(m, 2H, ArCH2), 4.75 (d,J=10.7 Hz, 1H, ArCH2), 4.93～5.01(m, 3H, ArCH2), 7.16～7.41(m, 20H, ArH);13CNMRδ: 45.55(C6), 72.76, 73.30, 74.10(C1), 75.72, 75.95, 79.94(C2), 83.08(C3), 85.57(C4), 127.63～128.45(20C in Ar), 137.37, 137.64, 137.79, 138.34, 203.96(C5)。

(4)2的合成

冰浴冷却,在反应瓶中加入10.6 g(1.1 mmol)的吡啶(10 mL)溶液，搅拌下缓慢滴加POCl31.0 mL(10.8 mmol),滴毕，于0 ℃反应2 h;升至室温反应12 h。加甲苯共蒸浓缩吡啶后加水50 mL和乙酸乙酯50 mL,分液，水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相，依次用15%醋酸水溶液(3×80 mL),饱和NaHCO3溶液(80 mL)，水(80 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析[梯度洗脱剂:A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶8～1 ∶6]分离得无色糖浆20.57 g，产率95%;1H NMRδ: 3.90～4.12(m, 2H), 4.18(d,J=6.5 Hz, 1H), 4.30(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.38(d,J=7.4 Hz, 1H), 4.51(m, 2H), 4.65(d,J=10.0 Hz, 1H), 4.73(d,J=2.4 Hz, 1H), 4.76(d,J=2.4 Hz, 1H), 4.92(d,J=11.0 Hz, 1H), 5.02(d,J=11.0 Hz, 1H), 5.14(d,J=11.0 Hz, 1H), 6.22(dd,J=1.7 Hz, 4.1 Hz, 1H), 7.23～7.48(m, 20H, ArH);13C NMRδ: 68.99, 73.16, 74.39, 75.60, 75.68, 79.16, 83.93, 84,89, 123.95, 127.68～138.08(24C), 159.01, 196.64; ESI-MSm/z: 575.1{[M+41]+}(溶剂乙腈的分子量41)。

(5)3的合成

在反应瓶中依次加入甲苯10 mL,20.48 g(0.9 mmol)的环己烯(30 mL)溶液和Pd/C 0.20 g,搅拌下于110 ℃反应4 d。过滤,滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶10)分离得无色糖浆330.09 g，产率20%;1H NMRδ: 2.18～2.30(m, 2H), 3.79(d,J=6 Hz, 2H), 3.89(d,J=2.4 Hz, 1H), 4.25(m, 2H), 4.34(d,J=1.3 Hz, 1H), 4.11～4.44(m, 3H), 4.46～4.71(m, 5H), 7.11～7.43(m, 20H, ArH);13C NMRδ: 26.36, 67.98, 71.23, 71.34, 73.16, 80.57, 81.07, 81.44, 84.87, 88.30, 126.65-128.45(20C), 137.07, 137.21, 137.27, 137.90, 210.29; ESI-MSm/z: 537.36{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 合成1的反应条件优化

经四步反应由4合成1，总产率约40%。在核心步骤Lewis酸催化关环反应(7→1)中，混合溶剂V(THF) ∶V(H2O)=20 ∶1，r=n(催化剂) ∶n(6)=3 ∶1，考察了BF3·Et2O, ZnCl2, CuCl2等催化剂在不同反应温度、时间下对1产率的影响，结果见表1。由表1可见，在ZnCl2/CuCl2催化下,回流反应6 h，产率较好。需要说明的是，单用ZnCl2或CuCl2反应的重复性并不好，反应有时不能进行；但用两者的混合催化，重复性保持稳定。因此由4合成1的较适宜反应条件为:69.7 mmol, 以ZnCl2/CuCl2为催化剂，r=2 ∶1,于70 ℃反应6 h,产率51%(以6计算)。

表 1 催化剂对合成1的影响*Table 1 Effect of catalyst on synthesis of 1

*r=n(催化剂) ∶n(7)=3 ∶1,其余反应条件同1.2(3);产率以6计算，即两步分离产率

2.2 Pd/C催化转移氢化的特点

催化转移氢化反应属于非均相催化氢化，其特点是在金属催化剂存在下，用有机化合物作为供氢体以代替气态氢作为氢源。通常所用的氢供体有不饱和脂环烃、不饱和萜类及醇类，如环己烯、环己二烯、四氢化萘、环己醇、异丙醇等，而钯黑和钯碳是最常用也是最有效的催化剂[12]。相对于催化氢化，转移氢化具有设备与操作简单、反应条件温和、基团还原的选择性好的优点。

利用催化转移氢化反应，可以对烯键选择性还原，在110 ℃回流4 d合成了3，但产率只有20%。毕竟糖上的烯键空间位阻很大，影响了烯键与催化剂表面含氢活性中心的作用，所以产率较低是该步反应的不足之处。用同样的催化转移氢化方法，甘露糖骨架结构的Valielone类似物却没有发生反应，可能的原因是2的C2-OBn处于直立键，位阻更大，使烯键很难与催化剂表面含氢活性中心的接触，导致转移氢化难以进行。

3 结论

首先经四步反应制备了四-O-苄基-Valiolone(1),产率40%。并优化了由7合成1的反应条件，发现采用ZnCl2和CuCl2共同催化，具有较高的产率和很好的重复性。其次，以1为原料，经POCl3/Py体系脱水首次用化学合成法制得四-O-苄基-Valielone(2),产率95%。最后，2通过催化转移氢化还原烯键制得四-O-苄基-Validone(3),但产率仅20%。

综上所述，本文初步探索了Valielone, Validone等碳环糖衍生物的化学法合成，为糖苷酶抑制剂类药物的前体、先导化合物和寡糖砌块的合成提供了实验基础。

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