金 瑛, 曲世伟

(1. 吉林医药学院,吉林 吉林 132013; 2.北京大学 深圳研究生院,广东 深圳 510085)

天然产物Myceliothermophin E是由Shih-Hsiung Wu[1]从嗜热菌中分离得到的聚酮类化合物,具有明显的抗癌活性,分子内含有(Z)-5-(2-甲基亚丙基)-3-吡咯啉-2-酮(1)与八氢萘环(2, Chart 1)两个主要片断,共含有5个手性中心、4个双键。从逆合成分析原理考虑，首先分别合成1和2; 再经Baylis-Hillman反应由1与2合成Myceliothermophin E。

Chart 1

方法一

方法二

Scheme1

Scheme2

目前已分离得到多种含3-吡咯啉-2-酮结构的聚酮类化合物[2～10]，根据对类似分子生物活性的研究表明,3-吡咯啉-2-酮结构是生物活性的必需结构。不同天然产物中3-吡咯啉-2-酮片断有着明显差异,其合成方法各异[5～9]。3-吡咯啉-2-酮片断的成功合成是Myceliothermophin E全合成的关键所在。

本文选择了Myceliothermophin E片断(Z)-1作为研究对象,1的合成方法未见相关报道。本文采用两种方法合成了1(Scheme 1)。方法一是以链状化合物5为原料通过改良的HWE反应制备顺式α,β-不饱和酯6;再经分子内亲核取代反应进行环合、消除反应制得(Z,E)-1；方法二则以吡咯为原料,经Mukaiyama aldol反应引入C5-位取代基,再经过消除反应制得(Z)-1。

(E)-11与无水乙醛进行Baylis-Hillman反应(Scheme 2),为Myceliothermophin E的全合成提供了一个可能的模型反应。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Perkin-Elmer 351型旋光仪;Brüker Avance 300(500)型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);ESI-HR-MS型质谱仪。

二氯甲烷、乙腈采用CaH2回流纯化;THF和Et2O采用金属钠回流纯化；薄层层析采用GF254高效板；快速柱层析用硅胶(200目～300目),青岛海洋化工厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 1的合成

(1) 方法一

在反应瓶中加入754 mg(0.2 mmol)的TFA(2 mL)溶液,搅拌下于50 ℃反应2 h。冷却至0 ℃,加入乙酸乙酯(15 mL)与饱和NaHCO3溶液(15 mL)淬灭反应,用水(10 mL)洗涤,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶3)分离得无色油状液体(Z,E)-1 23 mg,产率84%;1H NMRδ: 9.12(s, 1H), 6.90(dd,J=1.4 Hz, 5.5 Hz, 1H), 6.13(dd,J=0.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 5.14(d,J=9.8 Hz, 1H), 2.79～2.71(m, 1H), 1.75(s, 1H), 1.12(d,J=6.6 Hz, 1H);13C NMRδ: 173.3, 139.1, 136.7, 124.9, 123.8, 27.8, 22.9; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C8H12NO+{[M+H]+} 137.084 1, found 137.085 3。

(2) 方法二

在反应瓶中将95.8 g(19 mmol)溶于Et2O(200 mL)，降温至-80 ℃,氮气保护，搅拌下依次加入异丁醛4.1 g(57 mmol)的Et2O(30 mL)溶液和SnCl43 mL(25 mmol)的CH2Cl2(20 mL)溶液，于-80 ℃反应4 h。加入饱和NaHCO3溶液(50 mL)淬灭反应,慢慢升至室温，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取,合并有机相,用无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(梯度洗脱剂:A=1 ∶5～1 ∶1)分离得无色油状液体103.63 g,产率75%;1H NMRδ: 7.26～7.24(m, 1H), 6.11(dd,J=6.2 Hz, 1.7Hz, 1H), 4.76～4.74(m, 1H), 3.72～3.70(m, 1H), 3.58(br, 1H), 1.69～1.65(m, 1H), 1.55(s, 9H), 0.95(d,J=2.5 Hz, 3H), 0.94(d,J=2.6 Hz, 3H);13C NMRδ: 168.9, 151.9, 148.5, 127.3, 84.1, 66.9, 31.2, 28.2, 20.4, 16.4; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C13H21NO4Na+{[M+Na]+} 278.136 8, found 278.136 7。

在反应瓶中依次加入102.6 g(10 mmol)的CH2Cl2(100 mL)溶液,Et3N 4.2 mL(30 mmol), Ac2O 2.3 mL(20 mmol)和催化量DMAP(二甲氨基吡啶),搅拌下于室温反应2 h。加入CH2Cl250 mL,静置分层，有机相依次用饱和NaHCO3溶液和水洗涤,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶8)分离得无色晶体(E)-11 2.1 g,产率90%;1H NMRδ: 7.44(d,J=6.0 Hz, 1H), 6.51(d,J=10.2 Hz, 1H), 6.05(d,J=6.0 Hz, 1H), 2.81～2.76(m, 1H), 1.59(s, 9H), 1.12(d,J=6.6 Hz, 6H);13C NMRδ: 168.1, 149.8, 136.3, 134.8, 129.9, 122.6, 83.7, 28.2, 23.7; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C13H19NONa+{[M+Na]+} 260.126 3, found 260.127 6。

在反应瓶中加入(E)-11 1.0 g(4.2 mmol)的CH2Cl2(40 mL)溶液,搅拌下于0 ℃慢慢加入TFA 13 mL,反应30 min。减压除去过量的TFA,剩余物用乙酸乙酯(50 mL)溶解后依次经NaHCO3饱和溶液，水与饱和盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂得无色油状液体(E)-12 0.51 g,产率88%(无需纯化,直接用于下一步反应)。

在反应瓶中加入(E)-12 0.51 g的苯(10 mL)溶液与催化量I2,搅拌下回流反应12 h(TLC跟踪)。用亚硫酸钠水溶液洗苯溶液至无色,再用水洗涤两次,无水Na2SO4干燥,减压除去溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶3)分离得无色油状液体(Z)-10.51 g(quan)。

1.3 1的Baylis-Hillman反应

在反应瓶中加入(PhSe)2250 mg(0.8 mmol)的THF(2 mL)悬浮液,降温至-15 ℃,氮气保护,搅拌下缓慢滴加2.4 mol·L-1n-BuLi 0.34 mL(0.8 mmol),滴毕,制得无色苯硒基锂溶液。降温至-90 ℃,慢慢加入(E)-11 180 mg(0.5 mmol)和乙醛44 mg(1 mmol)的THF(2 mL)溶液，反应2 h。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应,慢慢升至室温,用正己烷(2×10 mL)萃取,合并有机相,用无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(梯度洗脱剂:A=1 ∶50～1 ∶5)分离得无色油状液体1377 mg,产率55%;1H NMRδ: 7.28(s, 1H), 6.56(d,J=10.5 Hz, 1H), 4.76(q,J=6.3 Hz, 1H), 2.88～2.77(m, 2H), 1.61(s, 9H), 1.49(d,J=6.6 Hz, 3H), 1.12(d,J=6.6 Hz, 6H);13C NMRδ: 167.8, 149.5, 137.9, 133.1, 130.4129.1, 83.8, 63.4, 28.2, 28.1, 23.6, 21.5; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C15H23NO4Na+{[M+Na]+} 304.152 5, found 304.151 3。

在反应瓶中加入13 110 mg(0.39 mmol)的CH2Cl2(5 mL)溶液,搅拌下于0 ℃加入DMP 330 mg(0.80 mmol),于室温反应3 h。加Et2O(10 mL)稀释,过滤,滤液依次用半饱和的NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶10)分离得无色油状液体14100 mg,产率90%;1H NMRδ: 8.13(s, 1H), 6.92(d,J=10.5 Hz, 1H), 3.01～2.83(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.64(s, 9H), 0.92(d,J=7.2 Hz, 6H);13C NMRδ: 193.1, 165.2, 149.7, 140.0, 137.6, 132.4, 130.6, 84.2, 29.8, 29.0, 28.2, 23.2。

2 结果与讨论

2.1 1的合成

本文采用两种不同的方法合成了1。

方法一:以链状化合物为原料通过改良的HWE反应制备顺式α,β-不饱和酯,最后经分子内亲核取代反应进行环合(Scheme 1)。根据文献[11]方法制备5:以Garner醛为原料先与异丙基溴格氏试剂反应制得3(d∶r>10 ∶1);用叔丁基二甲基硅基保护3的羟基,再脱掉丙叉基制得醇4;在TCCA/TEMPO条件下将醇4氧化成醛5。5经改良的HWE反应制备顺式α,β-不饱和酯6;在TFA存在下脱掉6的氨基保护,进而通过分子内亲核取代反应生成五元不饱和内酰胺7;在TFA存在下脱掉7的TBS保护基并进行消除反应合成了顺式烯烃(Z-1)及其反式异构体E-1(Z∶E=1.5 ∶1.0),其构型经1H-1HCOSY谱进行确定,顺式和反式产物通过硅胶柱层析分离。

方法二：以环状化合物为原料经Mukaiyama Aldol反应引入C5-位取代基(Scheme 1)。以吡咯为原料,经氧化及Boc保护氨基制得8; 8在TBSOTf 条件下形成烯醇硅醚化合物9[12];9在SnCl4催化下与异丁醛进行Mukaiyama aldol反应制得10(threo∶erythro=11∶1); 10(无论哪种构型)通过消除反应制得(E)-11 (经1H 1HCOSY谱确定其为反式构型); (E)-11 脱掉 Boc保护基制得反式烯烃(E)-12 ;加入碘,(E)-12 在苯中回流构型翻转[13]制得(Z)-1。

2.2 (E)-11 的Baylis-Hillman反应

对于Myceliothermophin E的合成可以考虑采用 Baylis-Hillman反应将(Z)-1与2连接(Chart 1)。为了考察(Z)-1能否顺利进行Baylis-Hillman反应,本文以(E)-11 和乙醛为原料,进行了Baylis-Hillman模型反应研究(Scheme 2),在(PhSe)2/n-BuLi条件下以较高产率(65%)合成了预期产物13;13经Dess-martin高碘喃(DMP)氧化顺利的制得酮14。

[1] Yang Y L, Lu C P, Chen M Y,etal. Cytotoxic polyketides containing tetramic acid moieties isolated from the fungus myceliophthora thermophila:Elucidation of the relationship between cytotoxicity and stereoconfiguration[J].Chem Eur J,2007,13(24):6985-6991.

[2] Suzuki S, Hosoe T, Nozawa K,etal. Antifungal substances against pathogenic fungi,talaroconvolutins,from talaromyces convolutus[J].J Nat Prod,2000,63(6):768-772.

[3] Singh S B, Goetz M A, Jones E T,etal. Oteromycin:A novel antagonist of endothelin receptor[J].J Org Chem,1995,60(21):7040-7042.

[4] Osterhage C, Kaminksy R, König G M,etal. Ascosalipyrrolidinone A,an antimicrobial alkaloid,from the obligate marine fungus ascochyta salicorniae[J].J Org Chem,2000,65(20):6412-6417.

[5] Lambert T H, Danishefsky S J. Total synthesis of UCS1025A[J].J Am Chem Soc,2006,128(2):426-427.

[6] Gelderblom W C A, Thiel P G, Marasas W F O,etal. Natural occurrence of fusarin C,a mutagen produced by Fusarium moniliforme,in corn[J].J Agric Food Chem,1984,32(5):1064-1067.

[7] Tan Z, Negishi E. Selective synthesis of epolactaene featuring efficient construction of methyl (Z)-2-iodo-2-butenoateand (2R,3S,4S)-2-trimethylsilyl-2,3-epoxy-4-methyl-g-butyrolactone[J].Org Lett,2006,8(13):2783-2785.

[8] Asami Y, Kakeya H, Onose R,etal. Azaspirene:A novel angiogenesis inhibitor containing a 1-oxa-7-azaspiro[4.4]non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus neosartorya sp[J].Org Lett,2002,4(17):2845-2848.

[9] Iwasawa N, Maeyama K. A highly efficient synthesis of (-)-PI-091 construction of the 4-alkoxy-2-butene-4-lactam skeleton from fischer-type carbene complexes,alkynyllithiums,and tosyl isocyanate[J].J Org Chem,1997,62(7):1918-1919.

[10] Coleman R S, Walczak M C, Campbell E L. Total synthesis of lucilactaene,A cell cycle inhibitor active in p53-inactive cells[J].J Am Chem Soc,2005,127(46):16038-16039.

[11] Williams L, Zhang Z D, Shao F,etal. Grignard reactions to chiral oxazolidine aldehydes[J].Tetrahedron,1996,52(36):1673-11694.

[12] Curti C, Sartori A, Battistini L,etal. Vicarious silylative mukaiyama aldol reaction:A vinylogous extension[J].J Org Chem,2008,73(14):5446-5451.

[13] Rico R, Bermejo F. Stereoselective preparation of (5E)- and (5Z)-5-benzylidene-3-methyl-3-pyrrolin-2-ones.Application to the synthesis of ampullicine and isoampullicine[J].Tetrahedron Lett,1996,37(32):5809-5812.