阿布拉江·克依木, 阿娜姑·托合提, 刘方明

(1. 新疆大学 化学与化工学院,新疆 乌鲁木齐 830046; 2. 杭州师范大学 材料与化学化工学院,浙江 杭州 310036)

含有异噁唑的杂环化合物表现出潜在的生物活性[1～3]，如抗菌、消炎、抗真菌、抗肿瘤等，也具有增强人体免疫能力的作用。1,2,4-均三唑类杂环衍生物也具有广泛的生物活性[4,5]，如抗菌，抗痉挛消炎调节植物生长和抗血小板凝聚等作用，而酰氨基硫脲是一类重要的有机中间体[6]，在不同条件下将其环化所得到的取代1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑类化合物因表现出更明显的药理活性，如消炎、抗菌、抗癌、调节植物生长、除草、杀虫、抗艾滋病毒和抗惊厥等活，在医药和农药研究方面得到了广泛关注[7～10]。 目前，对于含有异噁唑的新稠杂环化合物的合成、活性研究及其新药开发已成为异噁唑化合物研究的新热点。

CompabcRHMeCl

Scheme1

为了寻找具有更好杀菌、抗菌活性的杂环化合物，并进一步拓宽异噁唑类化合物的研究领域，本文以3,5-二取代异噁唑-4-甲酰肼(2)为基本原料，制备关键中间体1-(3-对甲氧基苯基-5-甲基-异噁唑-4-基)-4-芳基氨基硫脲(3a～3c)；3在不同条件下经关环反应制得含有3,5-二取代异噁唑的2-芳氨基噻二唑(4a～4c), 2-芳氨基噁二唑(5a～5c)和3-[3′-(4″-甲氧基苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-4-芳基-1,2,4-三唑-5-硫酮(6a～6c);6与碘甲(乙)烷反应合成了4-芳基-5-[3′-(4″-甲氧基苯基)-5′-甲基-异噁唑-4′-基]-3-甲(乙)硫基-1,2,4-三唑(7a～8c, Scheme 1),其结构经1H NMR, IR和MS表征,其中4,5,7和8未见文献报道。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Warlan Inova-400型核磁共振仪 (DMSO-d6为溶剂,TMS为内标)；Biorad FT-40型红外光谱仪(KBr压片)；HP-5988A型质谱仪(EI,轰击电压70 eV)； Perkin-Elmer 2400CHN型元素分析仪。

3-(4′-甲氧基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羧酸乙酯(1)和2参考文献[11]方法制备。1: m.p.67 ℃～69 ℃,产率67.09 %(57 ℃～ 60 ℃[11]),2: 白色片状晶体,产率60.2%, m.p. 166 ℃～ 168 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 9.86(br s, 1H, CONH), 7.48～6.76(m, 4H, ArH), 4.87(br s, 3H, NH2), 3.81(s, 3H, OCH3), 2.72(s, 3H, CH3); IRν: 3 310(NH2), 3 190(NH), 1 705(C=O) cm-1。其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3a～3c的合成

在反应瓶中加入22.00 mmol的无水乙醇(25.0 mL)溶液和取代异硫氰酸苯酯2.00 mmol，搅拌下回流反应3 h。冷却析晶，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶得淡黄色晶体3a～3c。

3a: 产率82.5%, m.p.175 ℃～177 ℃; IRν: 3 235, 3 160(NH), 1 714(C=O), 1 215(C=S) cm-1。

3b: 产率87.3%, m.p.156 ℃～158 ℃; IRν: 3 214, 3 185(NH), 1 726(C=O), 1 217(C=S) cm-1。

3c: 产率85.2%, m.p.126 ℃～128 ℃; IRν: 3 257, 3 176(NH), 1 717(C=O), 1 221(C=S) cm-1。

(2)4a～4c的合成

将3 1.00 mmol分散于冷的浓H2SO4(6.0 mL)中，充分振摇使其完全溶解;搅拌下于室温反应过夜。倒入冰水中，用25%NH3·H2O调至pH 8，抽滤，滤饼用水充分洗涤，干燥后用 DMF/H2O重结晶得奶白色晶体4a～4c。

4a: 产率84%, m.p.244 ℃～246 ℃;1H NMRδ: 10.38(s, 1H, NH), 7.96～6.99(m, 9H, ArH), 3.79(s, 3H, OCH3), 2.73(s, 3H, CH3); IRν: 3 212(NH), 1 282(N-N=C), 690(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 365, 364(M+), 349, 323, 322, 190, 175, 158, 133。

4b: 产率82%, m.p.216 ℃～218 ℃;1H NMRδ: 10.32(s, 1H, NH), 7.56～6.51(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.72(s, 3H, CH3), 2.26(s, 3H, CH3); IRν: 3 220(NH), 1 289(N-N=C), 702(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 379, 378(M+), 363, 337, 336, 321, 215, 190, 174, 158, 133。

4c: 收率78%, m.p.224 ℃～ 226 ℃;1H NMRδ: 10.60(s, 1H, NH), 7.51～6.95(m, 8H, ArH), 3.84(s, 3H, OCH3), 2.73 (s, 3H, CH3); IRν: 3 207(NH), 1 279(N-N=C), 694(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 399, 398(M+), 383, 358, 357, 356, 341, 190, 187, 173, 172, 158, 133。

(3)5a～5c的合成

在反应瓶中加入3 1.00 mmol的无水乙醇(15 mL)溶液，搅拌下于0 ℃加入2 mol·L-1NaOH 冷溶液 10 mL,滴加溶于I2的5%KI溶液的饱和溶液，滴毕，于室温反应至I2的颜色不消失;回流反应3 h。冷却至室温，倒入冰水中析晶，抽滤，滤饼用冷乙醇洗涤，DMF/H2O重结晶得白色晶体5a～5c。

5a: 收率68%, m.p.213 ℃～215 ℃;1H NMRδ: 10.53(s, 1H, NH), 7.66～6.99(m, 9H, ArH), 3.83(s, 3H, OCH3), 2.71(s, 3H, CH3); IRν: 3 271(NH), 1 266(N-N=C), 1 232(C-O-C) cm-1; EI-MSm/z: 364(M+), 349, 323, 322, 307, 190, 187, 175, 158, 150, 133。

5b: 收率72%, m.p.244 ℃～246 ℃;1H NMRδ: 10.25(s, 1H, NH), 7.64～7.02(m, 8H, ArH), 3.83(s, 3H, OCH3), 2.72(s, 3H, CH3), 2.26(s, 3H, CH3); IRν: 3 279(NH), 3 050(Ar-H), 2 953, 2 871(R-H), 1 275(N-N=C), 1 234(C-O-C) cm-1; EI-MSm/z: 379, 378(M+), 363, 336, 321, 215, 190, 187, 158, 133。

5c: 收率76%, m.p.231 ℃～233 ℃;1H NMRδ: 10.60(s, 1H, NH), 7.51～6.95(m, 8H, ArH), 3.84(s, 3H, OCH3), 2.73(s, 3H, CH3); IRν: 3 275(NH), 1 281(N-N=C), 1 237(C-O-C) cm-1; EI-MSm/z: 383, 382(M+), 340, 256, 229, 214, 173, 172, 158, 128, 126。

(4)6a～6c的合成

在反应瓶中依次加入5%NaOH溶液20 mL和3 1 mmol，搅拌下回流反应1 h。冷却，用10%盐酸中和至pH 5～6(析出沉淀)，过滤，滤饼用水洗涤，二氧六环/水重结晶得黄色晶体6a～6c。

6a: 收率76.5%, m.p.273 ℃～275 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 12.04(s, 1H, NH), 7.75～6.86(m, 9H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.70(s, 3H, CH3); IRν: 3 160(NH), 3 058(Ar-H), 2 925(R-H), 1 222(C=S) cm-1。

6b: 收率84.3%, m.p.270 ℃～272 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 11.96 (s, 1H, NH), 7.62～6.78(m, 8H, Ar-H), 3.80(s, 3H, OCH3), 2.69(s, 3H, CH3), 2.40(s, 3H, CH3); IRν: 3 160(NH), 3 064(Ar-H), 2 915(R-H), 1 215(C=S) cm-1。

6c: 收率80.2%, m.p.249 ℃～251 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 12.09(s, 1H, NH), 7.80～6.92(m, 8H, ArH), 3.83(s, 3H, OCH3), 2.72 (s, 3H, CH3); IRν: 3 155(NH), 3 050(Ar-H), 2 908(R-H), 1 221(C=S) cm-1。

(5)7a～8c的合成

在反应瓶中依次加入62 mmol,碘甲(乙)烷2 mmol,醋酸钠0.5 g和甲醇80 mL,搅拌下回流反应4 h。加适量水析出沉淀，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后用乙醇重结晶得白色晶体7a～8c。

7a: 收率53%, m.p.153 ℃～154 ℃;1H NMRδ: 7.16 ～ 6.62(m, 9H, ArH), 7.41 ～ 6.38(m, 9H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 3.35(s, 1H, CH), 2.75(s, 3H, CH3), 2.54(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 379, 378(M+), 363, 336, 335, 322, 321, 189, 157; Anal.calcd for C20H18N4O2S: C 63.47, H 4.79, N 14.80; found C 63.31, H 4.72, N 14.93。

7b: 收率50%, m.p.184 ℃～186 ℃;1H NMRδ: 7.16～6.50(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.73(s, 3H, CH3). 2.47(s, 3H, CH3), 2.29(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 393, 392(M+), 377, 350, 349, 335, 189, 164, 157, 91; Anal.calcd for C21H20N4O2S: C 64.27, H 5.14, N 12.28; found C 64.41, H 5.07, N 14.16。

7c: 收率66%, m.p.181 ℃～183 ℃;1H NMRδ: 7.11～6.53(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.74(s, 3H, CH3), 2.35(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 414, 413(M+), 397, 370, 357, 183, 172, 169, 157, 91; Anal.calcd for C20H17N4O2SCl: C 58.18, H 4.15, N 13.57; found C 58.07, H 4.19, N 13.65。

8a: 收率61%, m.p.142 ℃～144 ℃;1H NMRδ: 7.16～6.50(m, 8H, ArH), 7.41～6.38(m, 9H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 3.35(s, 1H, CH), 2.75(s, 3H, CH3), 2.42(s, 2H, CH2), 1.26(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 393, 392(M+), 363, 349, 334, 321, 189, 157, 92。

8b: 收率47%, m.p.172 ℃～174 ℃;1H NMRδ: 7.16～6.50(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.73(s, 3H, CH3), 2.47(s, 3H, CH3), 2.31(s, 2H, CH2), 1.13(s, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 407, 406(M+), 399, 363, 348, 333, 189, 172, 157, 135, 91。

8c: 收率54%, m.p.160 ℃～162 ℃;1H NMRδ: 7.11～6.53(m, 8H, ArH), 3.82(s, 3H, OCH3), 2.74(s, 3H, CH3), 2.32(q, 2H, CH2), 1.12(t, 3H, CH3); IRν: 3 051(Ar-H), 2 961(CH3), 2 855(OCH3), 1 614, 1 501, 1 475(C=N), 689(C-S-C) cm-1; EI-MSm/z: 428, 427(M+), 398, 383, 368, 184, 173, 157, 91。

2 结果与讨论

2与异硫氰酸芳酯在二氧六环中回流制得3a～3c;3在不同反应条件下关环可得相应的环化产物；3分散于冷的浓H2SO4中，再于室温反应可高产率地制得4a～4c； 用I2的5%KI的饱和溶液在碱性介质中关环可顺利地得到5a～5c。2经两步反应合成6a～6c。由于均三唑硫酮类结构具有硫醇与硫酮的互变异构现象，在碱性条件下，6与碘甲(乙)烷反应制得7a～8c。

4a～5c由于NH质子同时受到苯环和噻二唑(或噁二唑)杂环核的吸电子效应，较之3a～3c的NH质子表现出强的去屏蔽效应，因而NH质子峰出现在10.00以上。7a～8c的-SCH3和-SCH2质子峰出现在2.40附近。与异噁唑相连的苯环上的-OCH3和异噁唑5-CH3的质子峰均有出现在3.80和2.74处。

4a～5c的N-H伸缩振动均出现在3 207 cm-1～3 279 cm-1;在1 222 cm-1处出现6a～6c的C=S吸收;7a～8c中噻二唑环和噁二唑环的特征吸收(N-N=C, C-S-C, C-O-C)分别出现在1 271 cm-1～1 289 cm-1, 690 cm-1～702 cm-1, 1 232 cm-1～1 237 cm-1处。

目标化合物4a～4c,5a～5c和7a～8c均有相对强的分子离子峰，分子离子峰均为基峰，开环分裂形成碎片离子主要有190, 187, 173, 158, 134, 91等。

以上分析结果表明，4,5,7和8的结构与Scheme 1预期吻合。

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