李 强 李 贝 (武汉市第五医院神经科，湖北 武汉 430050)

动脉粥样硬化(AS)被认为是缺血性脑血管病重要的独立危险因素之一;在AS的基础上，颈动脉易损斑块不可预测地突然破损(破裂或溃疡形成)、血小板激活、血栓形成是脑梗死的重要发病机制之一〔1〕。基质金属蛋白酶(MMPs)是在细胞外基质(ECM)降解中起主要作用的锌离子依赖性蛋白酶超家族，它可通过消化斑块纤维帽成分来破坏其结构，从而加速斑块破裂，与AS斑块的稳定性密切相关。因此，如何有效地保护血管内皮、稳定AS斑块是治疗脑梗死的重要策略之一。单一抗聚治疗往往是不够的，调脂抗炎抗AS治疗已成为重要的一部分。本研究旨在通过观察急性脑梗死患者血清炎性因子-白细胞介素-17(IL-17)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和MMP-3水平的变化及大剂量阿托伐他汀的干预作用，探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2007年1月至2010年12月期间我院神经内科的住院患者中，对所有符合要求且发病48 h之内的脑梗死患者行颈动脉彩超检查。参考文献〔2〕中B超下颈动脉斑块的分类标准，将颈动脉斑块呈低回声的患者纳入易损斑块组，共68例，其中男性36例，女性32例，年龄(61.56±8.78)岁;颈动脉斑块呈高回声的患者纳入稳定斑块组，共68例，其中男性35例，女性33例，年龄(61.75±8.93)岁。两组一般情况资料无显著性差异。稳定斑块组和易损斑块组中随机分别抽取34例患者分别给予小剂量和大剂量阿托伐他汀治疗。脑梗死的诊断标准符合1996年全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，经头颅CT和(或)MRI确诊，均为前循环脑梗死，除外无症状性脑梗死，梗死后出血和脑出血。全部研究对象既往无脑卒中史，均为湖北武汉地区的汉族人，彼此无血缘关系，均排除患有肝肾疾病、2型糖尿病、溶栓治疗、血液病、自身免疫系统疾病、甲状腺疾病以及结核、恶性肿瘤、近4 w内有严重感染者、妊娠者和近3个月来服用各类降脂药及抗血小板聚集药者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 大小剂量组均应用阿司匹林和维生素E、C及对症治疗如脱水、调控血压等基础治疗。于发病48 h内，小剂量组加用阿托伐他汀(立普妥，辉瑞制药，10 mg/晚，口服)和大剂量组(阿托伐他汀40 mg/晚，口服)连服用2 w。用药1 w、2 w复查肝肾功能及心肌酶学，若肝酶超过正常值的3倍则停用此药，如出现肌肉酸痛横纹肌溶解现象等不良反应，立即退出治疗。

1.2.2 颈动脉超声检查 颈动脉超声检测由超声诊断科高年资医师专人操作，采用飞利浦IU22型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为7.5 Hz，分别检测双侧颈总动脉(CCA)、CCA分叉处、颈内动脉颅外段纵横轴实时二维图像、舒张末期测量CCA分叉处近端1 cm、CCA分叉处以及颈内动脉起始段1 cm后壁的内中膜厚度(IMT)，双侧各测量3次，取平均值。将粥样斑块定义为IMT≥1.2 mm。

1.2.3 检测方法 于服药前、用药后2 w清晨空腹抽取肘静脉血6 ml，离心后分离血清。采用直接法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。采用免疫散射比浊法测定hs-CRP水平，采用双抗体夹心ELISA法测定IL-17和MMP-3水平，试剂盒由武汉博士德生物试剂有限公司提供，严格按照说明书进行操作。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，组间采用t检验，治疗前后采用配对t检验。

2 结果

2.1 治疗前后血脂水平的变化 见表1。两组治疗前血脂水平无显著性差异(均P＞0.05);疗后2 w，除HDL-C外，大剂量组TG、TC、LDL-C水平均低于小剂量组(P＜0.01)。

2.2 治疗前后血清hs-CRP、IL-17和MMP-3水平变化 见表2。治疗前，同一种性质斑块两治疗组间血清hs-CRP、IL-17和MMP-3水平差异均无显著性，具可比性(均P＞0.05)，但两种性质斑块间无论是小剂量组或大剂量组三项指标均以易损斑块组高于稳定斑块组(均P＜0.01);同性质斑块组无论小剂量还是大剂量治疗，治疗后三项指标均下降(均P＜0.01)，但大剂量组下降幅度均大于小剂量组(均P＜0.01)。

表1 治疗前后血脂水平比较(x ±s，mmol/L，n=68)

表2 治疗前后血清hs-CRP、IL-17和MMP-3水平比较(±s)

表2 治疗前后血清hs-CRP、IL-17和MMP-3水平比较(±s)

与治疗前比较:1)P＜0.01;与小剂量组比较:2)P＜0.05，3)P＜0.01;两斑块组间比较:4)P＜0.05，5)P＜0.01

差值易损斑块组 68 9.86±4.644) 3.54±1.751) 6.32±3.515)150.16 ±37.415) 45.80±20.431) 104.36±30.14 25.2±8.45) 9.2±4.11) 16.0±6.65)组别 n hs-CRP(mg/L)治疗前 治疗后 差值IL-17(pg/ml)治疗前 治疗后 差值MMP-3(mg/L)治疗前 治疗后小剂量组 34 9.59±4.824) 4.47±1.891) 5.12±3.615)151.76 ±38.495) 59.91 ±22.341) 91.85±31.475) 25.8±8.15) 11.9±4.71) 13.9±6.55)大剂量组 34 10.13±4.634)2.96±1.591)3)7.17±3.163)5)148.56 ±36.515) 31.68 ±18.321)3)116.88±28.753)5) 24.6±8.75) 6.4±3.51)3)18.2±6.63)5)稳定斑块组 68 7.41±3.61 3.78±1.941) 3.63±2.90 115.58±30.98 37.06±17.511) 78.52±25.16 16.0±8.1 10.0±3.41) 6.0±5.8小剂量组 34 7.19±3.53 4.83±1.961) 2.36±2.86 118.51±29.63 47.69±19.861) 70.82±25.22 16.2±7.9 12.8±3.41) 3.4±5.7大剂量组 34 7.62±3.69 2.72±1.911)3)4.90±2.943) 112.65 ±32.28 26.43 ±14.791)3) 86.22±25.112) 15.8±8.3 7.2±3.31)3) 8.6±6.33)

2.3 不良反应 小剂量组2例、大剂量组5例患者在服药1 w左右转氨酶轻度升高，后复查时正常;大小剂量组各1例出现消化道反应，对症治疗后缓解，无严重不良反应。所有随访病例肾功能均正常，没有诸如肌痛、无力、发热等症状。

3 讨论

脑卒中是在AS的基础上发生的，大量研究表明，AS是一个血管受损后的慢性炎症反应过程，后者是AS的发生发展及其并发脑缺血/再灌注损伤的主要原因〔3～6〕。目前研究显示，高脂血症是AS的重要促进因素，LDL-C是AS的启动因子，尤其LDL-C升高和HDL-C降低，是高血压和脑卒中的重要危险因素〔7〕。他汀类药物是目前临床使用最广泛的一类调脂药，该类药物可抑制体内胆固醇的生物合成，同时刺激细胞表面的LDL受体合成增加从而降低血清LDL水平。本研究发现，治疗后2 w，大剂量组血清LDL-C均值低于2.1 mmol/L，说明大剂量阿托伐他汀治疗可快速降低血清LDL-C水平，达到指南要求的降脂标准〔8〕。

在AS形成过程中，中性粒细胞在炎症部位的募集过程包括边集、滚动、黏附和移行等阶段，每个阶段都有相关炎症介质参与。已有研究证实，C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素、基质金属蛋白酶等均在脑卒中炎性损伤过程中起着重要作用〔4～6〕。CRP位于AS斑块内，具有调节单核细胞聚集作用;它作为补体激动剂，与膜攻击复合物共同存在于早期AS病变内，可促进粥样斑块内巨噬细胞对内源性LDL-C的摄取，诱导泡沫细胞的产生，导致其他一系列细胞因子的合成和释放，引起中性粒细胞、嗜碱性粒细胞等炎症细胞的聚集，诱导内皮细胞和中性粒细胞表达细胞间黏附分子等多种炎症反应。由此可见，CRP实际上是与AS发生和进展有关的一种促炎因子。hs-CRP是一种测量低水平炎症反应的灵敏指标，其浓度的高低决定于AS的严重程度，可作为AS患者发生心脑血管事件的风险性的有效预测因子〔9，10〕。在本研究中，治疗前，易损斑块组血清 hs-CRP水平高于稳定斑块组，提示hs-CRP水平与斑块的不稳定性有一定关系。IL-17是近年来新发现的一种白介素家族成员，是一种强大的前炎性因子和炎症反应的微调因子〔11〕。在IL-17的刺激下，成纤维细胞、上皮细胞及内皮细胞等释放白介素-6、白介素-8、前列腺素E2、金属蛋白酶-1、单核细胞化学趋化蛋白-1和粒细胞集落刺激因子等细胞因子放大炎症反应，从而加重神经元损伤。有研究表明，血清IL-17浓度及大脑皮质IL-17受体表达增加后，神经元缺血性脑损伤程度加重，提示IL-17在卒中后神经元损伤中起重要作用〔12〕。如何积极降低血清hs-CRP和IL-17水平，减轻缺血性卒中后神经元损伤的炎性反应显得尤其重要。在本研究中，治疗前，易损斑块组血清IL-17水平高于稳定斑块组;治疗后，大剂量组中血清hs-CRP和IL-17水平均明显低于小剂量组。本研究发现，大剂量阿托伐他汀调脂治疗有助于快速降低血清炎性因子hs-CRP、IL-17水平，再次证明阿托伐他汀具有抗炎作用〔13〕;同时，对于颈部血管存在易损斑块的患者，采用大剂量他汀类药物治疗可获得更强的抗炎效果。

从某种意义上来讲，急性脑梗死的发生与AS易损斑块不可预测的破裂有关，如何使用药物逆转和稳定斑块是目前治疗的热点和难题。ECM是血管壁的主要成分，ECM的过度降解使斑块发生破裂最终导致了急性缺血性脑血管事件的发生。基质金属蛋白酶(MMPs)作为降解ECM的主要蛋白水解酶，与易损斑块的关系备受关注。基质金属蛋白酶-3(MMP-3)是MMPs家族的重要成员之一，它可由活化的巨噬细胞、中性粒细胞、潜在状态的变形细胞等分泌，一旦被激活，可降解多种ECM成分，并可将其他MMPs由酶原形式转化为活性形式，使斑块纤维帽变薄，促进易损斑块发生破裂，从而导致缺血性脑血管事件发生〔14〕。本研究中，治疗前，易损斑块组血清MMP-3水平高于稳定斑块组，提示血清MMP-3水平可作为预测AS斑块稳定性的血清学指标，其水平越高，斑块稳定性越差;治疗后，大剂量组该指标下降幅度大于小剂量组，提示大剂量阿托伐他汀可快速降低MMPs活性，提高易损斑块的稳定性，再次证实阿托伐他汀具有降低MMPs活性等多效性作用〔15〕。

本研究中，采用大剂量阿托伐他汀调脂治疗，仅5例患者出现轻度转氨酶升高，仅1例出现消化道反应，未见横纹肌溶解现象，提示该治疗方法不良反应发生率低，安全性良好。已有研究证实，阿托伐他汀可抑制AS斑块的形成，提高易损斑块稳定性，防止斑块破裂，在延缓AS进展、减少急性心脑血管事件的发生方面发挥着重要作用〔16，17〕。但如何提高AS易损斑块的稳定性，如何有效地降低缺血性脑卒中的发生率仍然是临床工作中面临的挑战。综上所述，大剂量阿托伐他汀调脂治疗是安全有效的，可快速降脂达标，有助于快速降低血清炎性因子hs-CRP，L-17和MMP-3的水平，具有更强的抗炎作用，可提高易损斑块的稳定性，尤其在脑梗死合并颈部血管不稳定斑块患者中值得推广。

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