陈文华 黄国栋 方承康

（南昌大学第一附属医院，江西南昌330006）

溃疡性结肠炎（UC）是一种直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病，病因尚不十分清楚，临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛等。病情轻重不等，多呈反复发作的慢性病程。本病治疗难度大，与结肠癌的发病有一定关系。目前UC的治疗主要以中西医结合为主，手段多样，内治外治相结合。现代医学以氨基水杨酸、类固醇激素、免疫抑制剂三大类药物治疗为主，重视新技术的开发研究，出现了新技术如生物靶向治疗、干细胞移植等。

1 药物治疗

1.1 氨基水杨酸、类固醇激素、免疫抑制剂

传统治疗以氨基水杨酸、类固醇激素、免疫抑制剂三大类药物为主。其中水杨酸类药物中5-氨基水杨酸（5-ASA）副作用小，逐渐取代水杨酸偶氮磺胺吡啶（SASP）成为治疗轻中度UC的首选；免疫抑制剂主要用于前二者治疗无效的重症病例，可缓解病情，但易发生严重不良反应，使用时需掌握剂量。

我国国产5-氨基水杨酸肠溶片治疗研究协作组采用5-ASA肠溶片治疗UC65例与SASP组64例对照，结果两组总有效率相仿，分别为70.05%、67.79%；5-ASA肠溶片的完全缓解率较SASP高，分别为29.51%、13.31%；不良反应发生率较低，分别为11.48%、23.33%[1]。河南省巴柳氮钠临床协作组总结巴柳氮钠治疗78例活动性UC结果表明，与SASP对比巴柳氮钠能更迅速缓解临床症状，改善内镜下黏膜炎症表现及降低黏膜组织炎症分级，且患者依从性好[2]。张智峰等[3]等荟萃分析1119例UC患者的治疗，发现巴柳氮、美沙拉嗪和柳氮磺吡啶均能有效的治疗活动性UC，而巴柳氮和美沙拉嗪副作用发生率较柳氮磺吡啶低；且偶氮5-ASA前药较5-ASA控释剂更有效。沈氏等分析123例激素治疗的UC病例资料发现有效88例，无效35例，合用水杨酸制剂者占90.2%，对于复发病例激素仍可以作为急性期治疗的首选药物。其疗效仅与病变累及的肠段有关，而与初治与否、给药方式、性别、发病年龄以及实验室检查指标无关。影响激素疗效的因素可能是剂量不足、减量过快、口服生物利用度下降等[4]。陈氏等将7例激素治疗无效的重度UC患者改用环孢菌素A（CsA）治疗，结果治疗1周、2周后其Southerland评分较入院时、常规治疗1周以及常规治疗2周均有明显改善（P＜0.05），临床症状基本消失，随访6例6～22个月，最长用药5个月，5例再复发，1例手术。监测血药浓度在（200～300）ug/L时治疗效果明显且不良反应小。表明CsA对糖皮质激素治疗效果不良的重度UC患者治疗有效，小剂量的药物即能保证疗效，并可减少不良反应的发生[5]。

复方甘草酸单铵注射液可阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，能显示皮质激素样效应，产生如抗炎、抗过敏及保护膜结构等作用。高氏采用复方甘草酸单胺注射液治疗溃疡性结肠炎100例，总有效率94.00%，临床痊愈66.00%，对照组（SASP组）为65.45%和14.54%，结果有显著统计学差异[6]。

1.2 微生态制剂

人们发现微生态制剂是传统药物的良好辅助，能较好的提高疗效、降低复发率，应用也较广泛。刘氏等采用常规治疗加复合乳酸菌胶囊治疗UC41例后发现患者血清、肠黏膜中NO含量增高、SOD含量减少，镜下黏膜征象改善率为88%，明显高于常规治疗组，总有效率83%，与常规治疗组58%相比有显著差异[7]。邢氏等采用双歧、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊辅助常规治疗（抗生素、激素、水杨酸类等）溃疡性结肠炎41例，临床症状评分、结肠黏膜炎症评分均有明显减轻[8]。伍氏等通过荟萃分析13个试验使用微生态制剂治疗UC患者1146例，发现临床缓解率微生态制剂不优于氨基水杨酸类，但联合应用优于单纯使用氨基水杨酸类；临床复发率优于安慰剂，但不优于氨基水杨酸类，联合治疗也不优于单纯氨基类制剂；不良反应发生率不优于氨基类制剂，联合应用也不优于氨基类。表明微生态制剂加氨基类制剂可较好地缓解临床症状，不良反应也较少，但不能很好地预防复发[9]。卢氏等通过荟萃分析1979年1月～2008年3月文献发现UC缓解期单独使用益生菌制剂或美沙拉嗪对于维持治疗的疗效和安全性相近[10]。师氏等采用双歧三联活菌制剂联合低剂量SASP片剂治疗轻中度活动性UC患者29例，结果治疗后患者Southerland指数和病理组织学分级积分明显降低，且较单纯SASP组降低更明显，差异有统计学意义[11]。

1.3 前列腺素类和抗凝药（如低分子肝素、己酮可可碱等）

前列腺素E1通过抗血小板聚集、扩张血管、改善血流等起作用，而己酮可可碱则是通过抑制血小板活化，进而减少血小板之间及血管内皮的粘附与聚集，改善高凝状态抑制血栓形成，兼抗炎症介质、抗细胞因子等起作用。

陆氏等将反复发作的活动期轻、中度溃疡性结肠炎患者18例采用SASP加前列腺素E1治疗并与单纯SASP组对照，治疗组病情缓解率72.2%，对照组为29.4%（P＜0.05）。在疾病活动指数、血沉、C-反应蛋白、血小板计数等方面较对照组均有显著改善（P＜0.05），且无明显不良反应[12]。吴氏等发现长期服用SASP和强的松无效的重度活动期难治性UC患者26例，在加用低分子肝素治疗后完全缓解8例，有效12例，总有效率76.9%。1年内复发11例，复发率55%，与传统疗法无显著性差异[13]。王氏等通过实验发现TNBS诱导的大鼠UC与血栓前状态有一定关系，己酮可可碱组取得了较好疗效，其TXB2、vWF：Ag、ICAM-1等指标均较模型组有明显下降[14]。

1.4 抑酸抗溃疡药和黏膜保护修复药

H2受体阻滞剂和PPI能抑制胃肠分泌，减少胃肠液对溃疡面的进一步损伤；生长抑素能抑制胃肠分泌和胰腺内外分泌，抑制胃肠道和胆道蠕动、消化系血流及炎症介质的产生，同时对免疫系统也有多种调节作用；胃粘膜保护药瑞巴派特可以保护胃肠黏膜，修复溃疡面。高氏等发现法莫替丁能有效改善TNBS和醋酸诱发的大鼠UC，肉眼观察和病理切片组织学评分均有显著统计学意义[15]。王氏采用奥美拉唑联合SASP治疗溃疡性结肠炎80例，总有效率90.0%，不良反应率2.5%，与单纯SASP组对照有显著性差异[16]。刘氏等[17]采用生长抑素治疗溃疡性结肠炎大鼠，发现大鼠肠黏膜IL-6、TNF-α表达明显降低，IL-10表达明显升高。刁氏等[18]采用瑞巴派特联合强的松和黄连素治疗患者21例，总有效率90.5%（SASP组80.9%），且较对照组血清IL-8水平明显降低，IL-10明显升高，有统计学差异。尚有报道用蒙脱石散灌肠结合口服SASP和抑肽酶辅助SASP治疗UC均取得满意疗效。

2 治疗新技术

近年来治疗UC的手段不断创新，如人们使用生物靶向制剂治疗难治性UC取得了较理想的疗效，最近又有学者采用干细胞移植治疗UC，为UC的治疗开辟了新的途径。

2.1 生物靶向治疗

张氏总结目前临床上常见的生物靶向制剂主要是抗TNF-α和转录因子抑制剂，如英夫利昔（infliximab）、CDp571、p75和p55可溶性TNF受体融合蛋白-阿达木单抗（adalimumab）、奥那西普（onercept）及依那西普（etanercept）、有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂CNI-1493、沙利度胺（thahdomide，反应停）等，其中仅英夫利昔被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于克罗恩病（CD）临床治疗，其他生物制剂对炎症性肠病（IBD）以及英夫利昔对UC治疗尚处于临床试验阶段。对上述抗TNF抑制剂的临床应用分析得出其在IBD患者中治疗是安全的[19]。而钱氏总结针对TNF进行靶向治疗的生物学制剂有3种：英夫利昔、阿达木、聚乙二醇化西他丽珠单抗。抗TNF-a试剂是IBD治疗的有效药物，长期的安全数据将是决定这类药物在CD与UC治疗指南中所占地位的重要因素[20]。沙利度胺治疗UC尚处于实验阶段，有报道称动物实验中沙利度胺并不能较好地治疗恶唑酮诱导的UC结肠炎症动物模型[21]。Sands BE等用英夫利昔治疗8例激素难治性UC患者，两周后有4例症状明显缓解[22]。李氏等用英夫利昔5mg/kg剂量程序治疗难治性UC3例，均有较好应答，其中1例完全缓解，2例有效，随访6～12个月未见复发[23]。

还有人采用罗格列酮和NBD多肽等治疗UC：梁氏等采用罗格列酮联合ASA治疗轻中度活动期溃疡性结肠炎21例，发现治疗组疾病活动指数明显下降，完全缓解率为71.4%，部分缓解率为23.8%，组织学分级下降也高于对照组，PPAR-γ表达明显增加，NF-κB核阳性率明显降低，且两者之间有相关性[24]。而杨氏等实验发现NBD多肽对UC大鼠有较好的治疗作用，治疗后模型大鼠形态损伤、组织学损伤评分及DAI评分明显低于对照组，MDA、MPO及NF-κB的表达均下降[25]。

2.2 干细胞移植

干细胞移植实验要求高，成功率低，且须由国家指定的机构施行，目前这方面的报道并不多，有些报道仅限于动物实验，但不失为一种新型的治疗方法。赖氏等报道1例UC合并急性髓系白血病（AML）病例，患者经改良白消安/环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白（ATG）方案预处理后，行非血缘关系供者外周造血干细胞移植根治白血病的同时显著改善了UC症状[26]。陈氏等采用自体干细胞移植治疗难治性炎症性肠病10例，其中重型UC患者1例，术后症状消失，观察10个月无复发症状，血液检查指标均正常，但肠镜复查示无明显改善[27]。

其他尚有段氏通过实验采用骨髓间充质干细胞移植治疗UC，发现同种异体大鼠骨髓间充质干细胞（MSCs）移植后UC模型大鼠肠道病变明显好转，糜烂溃疡均愈合。其能在UC大鼠模型的肠道中定位，UC大鼠模型的血清TNF-α和IL-10的水平均于炎症早期明显升高，移植后有下降，但与对照组之间差异无统计学意义[28]。段氏进行骨髓间充质干细胞移植修复UC大鼠实验，发现BMSCs移植后可在早期即在结肠中定居，移植组结肠黏膜损伤修复程度明显优于非移植组，抗炎因子的表达高于未移植组，促炎因子表达低于未移植组[29]。

3 展望

综上，中外医学界都希望在溃疡性结肠炎的治疗及机理研究方面有所建树，但因其致病机制复杂，近期仍难以有所突破。目前治疗手段仍以中西医结合为主，控制炎症、调节免疫、对症支持是目前治疗的侧重点。人们在某些方面如药物剂型的改进、中药提取物有效成分的药理研究、生物制剂的应用、干细胞移植等方面都做了有益的探索，可以想见，在不久的将来我们必定能够战而胜之。

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