程传玲， 汪 洋， 郝二军， 徐桂清， 李 伟， 胡志国

(1. 郑州轻工业学院 食品与生物工程学院，河南 郑州 450002； 2． 商丘职业技术学院，河南 商丘 476000； 3. 河南师范大学 化学与环境科学学院，河南 新乡 453002)

唑来膦酸钠{[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二膦酸单钠盐一水合物，1}是由瑞士诺华公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年l0月在加拿大首次上市。随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，商品名为Zometa，用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症(HCM)及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移[1～6]。该药能有效治HCM,晚期肿瘤骨转移和变形性骨炎，降低骨相关事件的发生，缓解症状，提高生活质量，还有望用于骨质疏松症的治疗。与其他同类药物相比，1具有疗效高、给药剂量小、给药方便、安全性较好等优点，也是目前FDA批准的唯一对实体瘤骨转移有效的双膦酸盐药物。目前双膦酸盐药物在我国尚处在临床应用的初始阶段，但近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。

文献[4]曾对1的合成进行报道，但存在反应条件比较苛刻，有机溶剂(甲醇，氯仿和氯苯)残留量容易超标，产率低，纯度低，污染环境等缺点，不符合药用标准，不利于工业化生产。近年来，室温离子液体作为一种新型的环境友好反应介质，已在有机合成中得到广泛应用[7]。与传统的有机溶剂相比，离子液体具有蒸汽压极低、不易燃烧、热稳定性好、既可作反应介质又起催化作用、可循环再利用等诸多优点。

Scheme1

本文在文献[1～6]方法的基础上，以咪唑-1-基乙酸盐酸盐(2)为原料，在[bmin]BF4离子液体中，通过与磷酸和三氯化磷缩合和水解反应制得唑来膦酸，再与氢氧化钠成盐合成了1(Scheme 1)，总收率60.0%，纯度99．8%。该方法具有原料易得、操作简便、收率高、纯度高、环境友好等优点，符合药品生产的要求，适合工业化生产，为药物合成提供了一条绿色有效的合成新途径。同时，离子液体所具有的能够回收并重复使用的独特性能，不仅解决了因排放带来的环境污染问题，而且还避免了反应介质一次性消耗所造成的资源浪费，使得离子液体这一绿色反应介质符合现代制药工业的要求。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Kofler型显微熔点仪(温度计未校正)；Bruker DPX-400 MHz型核磁共振仪(D2O为溶剂，TMS为内标)；美国BIO-RAD FTS-40型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；美国Agilent HP1100型组合式全自动高效液相色谱仪。 所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) [bmin]BF4的合成

在干燥的三颈瓶中加入N-甲基咪唑14.8 g(0.18 mol)和三氯乙烷80 mL，搅拌下滴加新蒸的正溴丁烷20.4 mL(0.19 mol)，滴毕(约30 min)，回流[(78±1) ℃]反应4 h～5 h。静置分层，下层[bmim]Br用三氯乙烷(2×15 mL)洗涤,用水泵抽出残余的三氯乙烷得棕红色透明液体[bmim]Br。

在圆底单径烧瓶中加入[bmim]Br 6.58 g(30 mmol)和水5 mL～10 mL，冰水浴冷却，搅拌下于5 min内滴加30 mmol·L-1的NaBF4溶液[NaOH(1.2 g)+水10 mL+40%NaBF4(4.7 mL)]，滴毕，继续搅拌10 min～20 min后倒入分液漏斗中，用二氯甲烷50 mL萃取，水层用二氯甲烷50 mL萃取，合并二氯甲烷层，用水(2×25 mL)洗涤，无水MgSO4干燥；常压脱溶，残余物为深黄色粘稠液体[bmim]BF4，置真空干燥箱中于90 ℃干燥10 h～12 h待用。

(2) 2的合成

在三口瓶中依次加入咪唑13.62 g(0.2 mol)和[bmim]BF4100 mL，搅拌下升温至60 ℃(回流)，缓慢滴加氯乙酸乙酯24.51 g(0.2 mol)，滴毕(约2 h),回流反应16 h(TLC监测)。降至室温，过滤，滤饼干燥得咪唑-1-基乙酸乙酯约24 g，无需精制，直接用于下一步反应。

在三口瓶中加入咪唑-1-基乙酸乙酯24 g和浓盐酸34 mL(放热升温至85 ℃)，搅拌下回流反应10 h后再剧烈搅拌2 h;过滤，滤饼于80 ℃常压鼓风干燥得白色固体2 约25.65 g，收率79.4%。

(3) 1的合成

在三口瓶中依次加入2 17.26 g(145 mmol)，搅拌下加入[bmim]BF440 mL和85%磷酸16 mL，于60 ℃滴加三氯化磷30 mL，滴毕(约4 h)，回流反应4 h。降温至40 ℃，抽滤,滤饼倒入9 mol·L-1HCl 80 mL中,搅拌下回流反应6 h。趁热过滤，滤饼加入9 mol·L-1HCl 80 mL中，重复上述操作。合并滤液，减压蒸干得黄色油状液体,加入混合溶剂[V(丙酮) ∶V(乙醇)=1 ∶1]240 mL，搅拌下析出固体，抽滤，滤饼用去离子水重结晶得白色固体唑来膦酸(3)，收率90.1%，纯度>98.5%(HPLC，下同)。

在三颈中加入3 46.4 g(0.16 mol)的水(450 mL)溶液和氢氧化钠5.6 g(0.10 mol)，搅拌下回流反应30 min。冷却结晶，过滤，滤液浓缩一半得粗品，合并滤饼和粗品，用蒸馏水(410 mL)和异丙醇(60 mL)溶解后，用活性炭脱色；冷却结晶，过滤，滤饼用水洗涤，于40 ℃～60 ℃干燥得142.4 g，收率85.0%，纯度99.8%， m．p．239 ℃；1H NMRδ: 8.68(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.67(t, 2H); IRν: 3 485， 3 447(O-H)， 3 011(=C-H)， 2 830(C-H)， 1 643(C=C， C-N)， 1 459 (C-H), 1 406(C-N), 1 324(P=O), 1 094(P-O), 711, 671(P-C) cm-1。

2 结果与讨论

2．1 1的合成条件优化

(1) 三氯化磷滴加速度对1收率的影响

反应条件同1．2(3)，考察三氯化磷的滴加速度对1收率的影响，结果见表1。由表1可见，滴加过快时，瞬间产生大量气体，反应非常激烈，液体喷溅，温度快速升高，造成产率低下。若是缓慢滴加，反应速度太慢，消耗时间太长。滴加时间为4 h时，产率最佳(90．1%)。

表 1 三氯化磷滴加速度对1收率的影响*Table 1 Effects of the titration rapid of PCl3 on yield of 1

*反应条件同1．2(3)

表 2 反应温度对1收率的影响*Table 2 Effects of the reaction temperature on yield of 1

*三氯化磷滴加时间4 h,其余反应条件同1.2(3)

(2) 反应温度对1收率的影响

三氯化磷滴加时间4 h,其余反应条件同1.2(3),考察2 与磷酸和三氯化磷缩合的反应温度对1收率的影响，结果见表2。由表2可见，随着温度升高，产率逐渐增加，但当回流温度较高时，收率却呈下降趋势。可能是由于三氯化磷分解所致。另外，温度过高时，溶剂挥发和溶剂泄露损耗必然增加。回流温度较低时，反应速率慢，反应不充分，故而收率低。最佳反应温度为70 ℃左右。

由此可见，合成1的最佳反应条件为： 三氯化磷滴加时间为4 h,缩合反应温度为70 ℃,其余反应条件同1.2(3)。

2．2 [bmim]BF4 重复使用次数对1收率的影响

所用反应介质能否回收并重复使用是“绿色化学”关注的重要内容。本文考查了[bmim]BF4的重复使用情况，结果见表3。由表3可见，[bmim]BF4经过5次使用后，收率才开始降低,说明[bmim]BF4可回收并有效地重复使用，且重复使用5次后性能仍然良好，它是一种可循环使用的绿色环保溶剂。

表 3 [bmim]BF4 重复使用次数对1收率的影响*Table 3 Effects of number of [bmim]BF4 reuse on the yield of 1

*三氯化磷滴加时间4 h,缩合反应温度70 ℃,其余反应条件同1.2(3)

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