袁晓英

肝纤维化是肝细胞发生炎症坏死时,肝内纤维结缔组织的异常增生。这不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝病的共同病理过程。目前认为,肝星状细胞(HSC)的活化、细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡导致ECM在细胞间质的过度沉积是肝纤维化发生的机制。本文主要对近几年肝纤维化的药物治疗进展进行综述,希望对临床有所帮助和借鉴。

1 针对肝纤维化发生机制的各环节的治疗

1.1 抑制肝纤维化和加强肝细胞再生能力 齐墩果酸能明显降低实验性肝损伤动物的血清丙氨酸氨基转移酶,减轻肝细胞的变性、坏死以及肝组织的炎性反应和纤维化过程,促进肝细胞再生,加速肝坏死组织的修复。超微结构显示,此药能保护、稳定溶酶体膜及细胞器的生物膜,恢复其被动转运和主动转运功能,使细胞内外离子和水的移动复原,使胞质疏松化及气球样变的肝细胞恢复正常,肝细胞再生能力加强,肝纤维化受抑制,尚有纠正蛋白代谢障碍的作用。

1.2 抑制肝脏炎性反应和保护肝细胞

1.2.1 秋水仙碱 秋水仙碱是一种抗微管药物,能抑制微管蛋白聚合,从而抑制胶原生成细胞分泌前胶原。体外研究表明,秋水仙碱能抑制炎症介质释放。动物实验中大量的证据也支持秋水仙碱有抗纤维化作用。

1.2.2 S-腺苷蛋氨酸(SAM) 其具有抗氧化作用。在抗氧化剂谷胱甘肽的合成中起重要作用。肝损伤后合成SAM的甲硫氨酸酰苷基转移酶的表达降低。在一项大样本的酒精性肝硬化与S A M的随机对照研究中,患者总体生存率有所改善,提示SAM可以减轻肝纤维化的程度[1]。

1.2.3 维生素E 维生素 E是肝细胞生长的重要保护因子之一,其对多种急性肝损伤均有保护作用,对慢性肝纤维化有延缓作用。目前关于维生素 E抗纤维化的作用已经明确。国外文献首先证明了维生素 E可以抑制铁过载引起的肝纤维化;国内文献也报道,维生素E可以直接阻止 I t o细胞的增值和胶原的产生,从而可抑制铁诱导的肝纤维化[3]。因此,维生素E有望在防治肝纤维化的临床应用中发挥重要的作用。

1.3 抑制HS C的活化和胶原合成

1.3.1 干扰素 干扰素α治疗慢性丙型肝炎随访结果表明,治疗临床显效者,肝纤维化改善达 70%,有效或无效者无变化,对照组有 40%病例进一步恶化。杜心芳等报道,小剂量干扰素应用副反应轻微,治疗CHB肝纤维化有一定效果。临床随访研究表明,在产生持续病毒学应答的丙型肝炎患者其肝组织纤维化可以减轻[2]。

1.3.2 前列腺素 姜藻等通过实验证实PEG能增加实验性肝纤维化大鼠细胞内c A MP水平,抑制肝内Ⅰ型胶原mRNA的表达,促进胶原降解,并通过改善肝内微循环,保护肝细胞,抑制肝细胞坏死、凋亡,减轻肝纤维化。有研究认为 16,16-二甲基前列腺素E2(DMPGE2)可以通过保护肝细胞,减轻炎症反应,抑制胶原合成,减轻肝纤维化[1]。

2 中医中药抗纤维化治疗

2.1 肝缩脾丸 为抗肝纤维化有效方剂,由黄芪、丹参、当归、炮甲珠、鳖甲等组成,具有补气养血、软坚活血之效,服后有缓解肝区不适,脘腹胀满,增进食欲之效,在慢性肝炎、肝硬化治疗方面可以有效改善症状。临床研究结果显示,联合α-干扰素治疗较两者单用在抗肝纤维化方面效果显著,其机理可能为通过多个环节共同作用而起效。软肝缩脾丸通过补气养血活血等方面调节机体免疫功能,改善肝细胞微循环,促进肝细胞生化功能方面起效。

2.2 丹参素 中药丹参已被证实具有明显的抗纤维化作用,丹参素可以在一定范围内呈剂量依赖性地直接刺激体外培养小鼠肝细胞的增殖,表明丹参素还有促进肝细胞修复再生的作用。

2.3 大黄素 大黄素是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。李定国等证实其不但对肝脏纤维化大鼠降低谷氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP),升高总蛋白(T P)、白蛋白(ALB),降低白蛋白/球蛋白(A/G)有显著作用,而且能降低肝纤维化大鼠透明质酸(H A)、层粘连蛋白(LN)及羟脯氨酸(HYP)的含量,降低肝纤维化的作用。

3 肝纤维化药物治疗尚存在的问题

目前人们对肝纤维化的发病机制有了不少新的认识,但其发病机制复杂,多阶段不同启动,且致病因素持续存在,肝纤维化形成过程中,正负反馈交叉调节。因此,单一药物较难阻止肝纤维化的发生和发展。已有不少报道发现一些药物以及抑制剂在细胞培养和动物实验中观察到其抗肝纤维化作用,但与人体疗效观察不一定符合,已有的临床试验尚不够合理,体内和体外研究还有一些差距。此外,目前尚未发现对所有病因所致肝纤维化治疗有效和安全的药物,因此目前尚有很多艰巨的工作要做。

[1] 陆伦根.肝纤维化的药物治疗.药品评价,2006,3(5):339-340.

[2] 贾继东,崔炎.肝纤维化的药物治疗研究现状.药品评价,2007,4(4):267-269.

[3] 江余勤,程五风,李宣海.维生素 E与肝纤维化.临床肝胆病杂志,2000,16(1):19.