邹松炎 穆银玉

[摘要] 目的 探討非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者临床分期相关的危险因素。方法 回顾性分析2019年7月至2023年3月收治的182例NSCLC患者的临床资料，根据患者临床分期分为Ⅰ期、Ⅱ期组和Ⅲ期、Ⅳ期组，通过组间比较结合Logistic回归分析筛选影响患者临床分期的危险因素，并采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析其在患者临床分期中的诊断价值。结果 抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）和细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）是影响NSCLC患者临床分期的独立危险因素，FIB与CYFRA21-1的最佳截断值分别为4.07g/L和7.07μg/L，3个项目联合诊断患者临床分期的AUC为0.859，敏感度为64.2%，特异性为95.9%。结论 ANA、FIB和CYFRA21-1是影响NSCLC患者临床分期的独立危险因素，3个指标联合检测对NSCLC患者临床分期的诊断有一定的参考价值。

[关键词] 非小细胞肺癌；临床分期；抗核抗体；纤维蛋白原；细胞角蛋白十九片段

[中图分类号] R734      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.005

Analysis of risk factors related to clinical stage in patients with non-small cell lung cancer

ZOU Songyan， MU Yinyu

Clinical Laboratory， Ningbo Medical Center Lihuili Hospital， Ningbo 315040， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the risk factors associated with clinical stage in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods The clinical data of 182 patients with non-small cell lung cancer admitted from July 2019 to March 2023 were retrospectively analyzed， and they were divided into stage I， stage II group （n=73） and stage III， stage IV group （n=109） according to the clinical stage. Inter-group comparison and Logistic regression analysis were used to screen the risk factors affecting the clinical stage of patients， and receiver operating characteristic （ ROC ） curve was used to analyze the diagnostic value of these risk factors. Results Antinuclear antibody （ANA）， fibrinogen （FIB） and cytokeratin 19 fragment （CYFRA21-1） were independent risk factors affecting the clinical stage of NSCLC patients. The optimal cut-off values of FIB and CYFRA21-1 were 4.07g/L and 7.07μg/L， respectively. The area under curve （AUC） of the combined diagnosis of clinical stage was 0.859， the sensitivity was 64.2%， and the specificity was 95.9%. Conclusion ANA， FIB and CYFRA21-1 are independent risk factors for the progression of clinical stage of NSCLC patients. The combined detection of the three indicators has certain reference value for the diagnosis of clinical stage in NSCLC patients.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Clinical stage; Antinuclear antibody; Fibrinogen; Cytokeratin 19 fragment

原發性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。2022年国家癌症中心发布的全国癌症报告显示，肺癌已成为我国男性最常见的癌症，约占男性新诊断癌症的24.6%，并且肺癌同时也是男女癌症死亡的最常见原因。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%～85%，肿瘤临床分期与患者预后、治疗密切相关[1]。目前临床医生一般通过病理活检结合影像学检查进行诊断，病理活检较其他项目耗时，且易受标本取样的影响，有一定的漏检可能。因此寻找其他检测成本低、耗时短、损伤小的项目用以辅助诊断是必不可少的。本研究旨在探究影响NSCLC患者临床分期进展的危险因素及其在患者临床分期诊断中的价值，为辅助临床诊断提供理论依据。

1  资料与方法

1.1  临床资料

回顾性分析2019年7月至2023年3月在宁波市医疗中心李惠利医院首次确诊的NSCLC患者。排除标准：患者临床资料不完整、合并其他恶性肿瘤、既往恶性肿瘤病史、长期使用激素者、采血前2周内使用抗凝药物或促凝药物者、合并自身免疫性疾病、慢性细菌及病毒感染者（如乙肝、梅毒、结核等）、妊娠或哺乳期妇女、入院前已进行外科手术、放化疗、靶向药物治疗等。共纳入182例，男性116例，女性66例。分组：根据国际抗癌联盟TNM标准对非小细胞肺癌患者进行临床分期，将Ⅰ期、Ⅱ期患者归为一组，Ⅲ期、Ⅳ期患者归为一组。本研究经宁波市医疗中心李惠利医院伦理委员会批准（伦理审批号：李惠利医院伦审2023研第186号），所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2  检测方法

纳入患者采集清晨空腹静脉血，离心后得到的血清（浆）用于各项检验。采用贝克曼化学发光仪DXI800检测肺癌肿瘤标志物，Beckman DXH800全自动血细胞分析仪检测血常规，采用间接免疫荧光法检测ANA，试剂购自德国欧盟公司，荧光显微镜下抗体效价≥1∶100为阳性。

1.3  统计学方法

采用GraphPad Prism及SPSS 21.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）或中位数（四分位间距）M（Q1，Q3）表示，采用t检验或Mann-Whitney U检验分析正态或非正态分布的数据。计数资料以例数（率）[n（%）]表示，采用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。采用多因素Logistic回归进行多因素风险评估，绘制ROC曲线，计算曲线下面积（area under curve，AUC）、敏感度与特异性。P<0.05差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床资料比较

两组患者性别、饮酒史及病理类型差异有统计学意义（P<0.05），年龄、高血压史、糖尿病史、抽烟史差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2  血液检验指标比较

Ⅲ期、Ⅵ期NSCLC患者白细胞、红细胞、血红蛋白、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶、血清淀粉样蛋白A、乳酸脱氢酶、国际标准化比率、纤维蛋白原、D-二聚体、细胞角蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶、鳞状上皮细胞癌抗原及抗核抗体阳性率与Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  NSCLC患者多因素Logistic回归分析

将单因素分析差异显著的指标作为自变量纳入Logistic回归分析，Hosmer-Lemeshow检验c2=3.341，P=0.911，回归模型拟合较好，多因素Logistic回归分析显示ANA、FIB和CYFRA21-1是影响NSCLC患者临床分期进展的独立危险因素（P<0.05），见表3。

2.4  ANA、FIB和CYFRA21-1对NSCLC临床分期的诊断价值

FIB诊断Ⅲ期、Ⅵ期NSCLC的最佳截断值为4.07g/L，AUC为0.737，敏感度为47.7%，特异性为89.0%；CYFRA21-1的最佳截断值为7.07μg/L，AUC为0.798，敏感度为53.2%，特异性为100%；ANA单独诊断的AUC为0.640，敏感度为51.4%，特异性为76.7%；3个项目联合诊断的AUC为0.859，敏感度为64.2%，特异性为95.9%，见表4。

3  讨论

随着我国居民健康意识的提升，肺癌检出率也在逐年上升。肺癌是我国病死率最高的恶性肿瘤之一，其中NSCLC占所有肺癌的80%～85%。NSCLC患者预后与临床分期密切相关，临床医生一般通过影像学检查结合病理活检判断患者临床分期，而病理检查一般较费时且有漏检风险，因此为了评估患者预后以及制定相关治疗方案，寻找相关指标来辅助临床医生评估患者临床分期显得十分重要。

ANA是指一组将细胞核、细胞质、细胞骨架、细胞周期蛋白等细胞成分作为靶抗原的自身抗体总称。ANA一般出现在自身免疫性疾病中，但近几年研究表明其与多种恶性肿瘤也密切相关[2-3]。很多肿瘤患者在被诊断出恶性肿瘤的前几年就可以在血清中检测出自身抗体，这表明导致患者自身抗体形成的过程发生在肿瘤发生阶段[4-5]。麦涛等[6]研究也表明ANA對早期肺癌有较好的诊断效能。FIB是凝血系统的重要组成部分，在机体止凝血上发挥着重要功能，此外FIB在局部或全身炎症反应中也有重要影响，因此恶性肿瘤患者常常伴随着FIB异常[7]。有研究表明，FIB在肿瘤细胞的增殖和血管形成中发挥重要影响，因此恶性肿瘤高FIB状态可能提示疾病进展的风险提高[1]。细胞角蛋白是构成上皮细胞间丝状体亚基的结构蛋白，其主要分布于上皮细胞，如支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞等，当细胞癌变时CYFRA21-1被释放入血，因此被认为是NSCLC的首选肿瘤标志物。当CYFRA21-1在血液中高表达时提示肿瘤细胞增殖迅速，患者一般预后不良[8]。本研究通过多因素Logistic回归分析发现ANA、FIB和CYFRA21-1是NSCLC临床分期进展的独立危险因素，Ⅲ期、Ⅵ期NSCLC患者FIB、CYFRA21-1和ANA阳性率要显著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，FIB和CYFRA21-1最佳截断值分别为4.07g/L和7.07μg/L。通过ROC曲线分析3者联合诊断中晚期NSCLC患者的AUC为0.859，敏感度为64.2%，特异性为95.9%。本研究纳入的NSCLC患者均为首诊，未进行相关的手术或药物治疗，因此对于首诊确诊为NSCLC的患者，其抗核抗体阳性、FIB≥4.07g/L且CYFRA21-1≥7.07μg/L时，预示着较晚的TNM分期且预后可能较差。

综上所述，ANA、FIB和CYFRA21-1是NSCLC患者临床分期进展的独立危险因素，其联合诊断特异度高，对临床医生评估患者临床分期有一定的参考价值。但本研究存在一定的局限性，本研究为回顾性研究，样本量相对较少，可能对结果造成一定的偏倚，因此日后应设计大样本前瞻性研究进行验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] BIAN N N， SHI X Y， QI H Y， et al. The relationship of plasma fibrinogen with clinicopathological stages and tumor markers in patients with non-small cell lung cancer[J]. Medicine （Baltimore）， 2019， 98（32）： e16764.

[2] VLAGEA A， FALAGAN S， GUTIERREZ- GUTIERREZ G， et al. Antinuclear antibodies and cancer： A literature review[J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2018， 127： 42–49.

[3] IMRAN A， NEELAM F， TARIQ M. Incidence of circulating antinuclear antibodies in cancer patients[J]. Indian J Med Sci， 2003， 57（3）： 113–116.

[4] ZOU H Y， GU X， YU W Z， et al. Detection of serum antinuclear antibodies in lymphoma patients[J]. Genet Mol Res， 2015， 14（4）： 16546–16552.

[5] SKARE T L， NEPPEL A， MACHOSKI M C C， et al. Antinuclear antibodies in patients with cervical lesions and invasive cervical cancer[J]. Immunol Lett， 2019， 208： 8–10.

[6] 麦涛， 刘琳， 王加强， 等. 抗核抗体联合肿瘤标志物在肺癌早期诊断中的应用价值[J]. 川北医学院学报， 2019， 34（4）： 373–376.

[7] DAVALOS D， AKASSOGLOU K. Fibrinogen as a key regulator of inflammation in disease[J]. Semin Immunopathol， 2012， 34（1）： 43–62.

[8] HOLDENRIEDER S， WEHNL B， HETTWER K， et al. Carcinoembryonic antigen and cytokeratin-19 fragments for assessment of therapy response in non-small cell lung cancer： A systematic review and Meta-analysis[J]. Br J Cancer， 2017， 116（8）： 1037–1045.

（收稿日期：2023–08–02）

（修回日期：2024–02–20）