朱丹艳 熊畅 彭文勇 许多嘉 蓝志坚

[摘要] 目的 評价老年冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）患者围术期心肌损伤（perioperative myocardial injury， PMI）与血清孤啡肽（nociceptin/ orphanin FQ，N/OFQ）含量的关系。方法 纳入2022年1月至2023年5月在全身麻醉下行髋部骨折手术的老年患者120例，其中冠心病（冠心病组）与非冠心病（对照组）患者各60例。分别于麻醉诱导前10min（T0）、术后12h（T1）以及术后24h（T2）采集患者静脉血检测血清中N/OFQ以及高敏心肌肌钙蛋白I（high-sensitivity myocardial troponin I，hs-cTnI）含量，记录围术期不良心血管事件（perioperative adverse cardiovascular events，PACE）及术中血管活性药物的使用情况。结果 与对照组比较，冠心病组患者T0及T1时刻N/OFQ及hs-cTnI含量显著升高（P<0.05），冠心病组和对照组患者T1及T2时刻N/OFQ与hs-cTnI含量呈正相关（P<0.05），冠心病组患者PACE及术中血管活性药物使用均多于对照组差异有统计学意义（P<0.05）。结论 老年冠心病患者术后N/OFQ含量升高与PMI存在正相关性，可能成为PMI的早期预测指标。

[关键词] 孤啡肽；冠心病；围术期心肌损伤；非心脏手术

[中图分类号] R541.4      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.002

Correlation between nociceptin/orphanin FQ （N/OFQ） and perioperative myocardial injury in elderly patients with coronary heart disease

ZHU Danyan， XIONG Chang， PENG Wenyong， XU Duojia， LAN Zhijian

Department of Anesthesiology， Affiliated Jinhua Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Jinghua 321000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To evaluate the relationship between perioperative myocardial injury （PMI） and serum N/OFQ levels in elderly patients with coronary heart disease. Methods Totally 120 elderly patients who underwent hip fracture surgery under general anesthesia from January 2022 to May 2023 were included， including 60 patients with coronary heart disease （CHD group） and 60 patients without coronary heart disease （control group）. The venous blood of patients was collected 10 minutes before anesthesia induction （T0）， 12 hours after surgery （T1） and 24 hours after surgery （T2） to detect the content of N/OFQ and high-sensitivity myocardial troponin I （hs-cTnI） in serum. Record perioperative adverse cardiovascular events （PACE） and the use of vasoactive drugs during surgery. Results Compared with the control group， the N/OFQ and hs cTnI levels at T0 and T1 in the CHD group were significantly increased （P<0.05）. There was a positive correlation between N/OFQ and hs-cTnI levels at T1 and T2 in CHD and control group （P<0.05）. The use of PACE and intraoperative vasoactive drugs in the CHD group was higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion There is a correlation between the increased N/OFQ content and PMI in elderly patients with coronary heart disease after surgery， which may become an early predictive indicator of PMI.

[Key words] Nociceptin/orphanin FQ （N/OFQ）; Elderly; Coronary heart disease; Perioperative myocardial injury; Non-cardiac surgery

冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）在老年人群中发病率很高，约占冠心患者群总数的64%～87%[1]。随着麻醉医学及外科手术技术的进步和发展，冠心病患者行非心脏手术的临床适应证越来越宽，但相伴随的围术期心肌损伤（perioperative myocardial injury，PMI）风险亦明显升高，且PMI与患者住院时间延长、死亡风险增加密切相关[2]。因此，针对PMI的早期识别及干预显得尤为重要。孤啡肽（nociceptin/orphanin FQ，N/OFQ）是一种神经肽，直接或间接调控众多生物学功能包括疼痛传递、焦虑和记忆等[3-4]。近年来有研究指出N/OFQ参与调节心脏的病理生理过程，心肌缺血可能促进其表达增多并加重缺血性心肌损伤[5-6]。但N/OFQ与老年冠心病患者PMI的关系尚不明确，本研究拟进行初步探索，为改善老年冠心病患者预后提供潜在的识别或干预手段。

1  资料与方法

1.1  研究对象

纳入2022年1月至2023年5月在笔者医院行全身麻醉下髋部骨折手术的老年患者120例，已纳入的患者中，冠心病组1例患者因术中出血量较多术毕送ICU被剔除，最终纳入患者119例（对照组60例，冠心病组59例）。纳入标准：①不限性别，年龄65～80岁；②美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologist，ASA）分级Ⅱ/Ⅲ级；③体质量指数（body mass index，BMI）19～27 kg/m2。排除标准：①6个月内发生过心肌梗死，不稳定型心绞痛，先天性心脏病史；②有心脏手术病史，频发室性或房性期前收缩、心房纤颤、心脏传导疾病等严重心律失常；③严重肝、肾疾病；④近1周服用抗心律失常药物；⑤临时或永久起搏器植入。冠心病诊断标准[7]：①有心肌梗死病史（诊断明确且时间>6个月）；②冠状动脉造影或CT显示：至少1根冠脉血管直径狭窄>50%；③确诊为冠心病且属于慢性冠心病范畴：稳定型心绞痛、无症状性心肌缺血和缺血性心肌病。本研究经笔者医院伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书（伦理审批号：2021-203-001）。

1.2  麻醉方法

患者入室后监测无创平均动脉压、心率 （heart rate，HR） 、心电图ST段、脉搏血氧饱和度，并行中心静脉及桡动脉穿刺连续监测中心静脉压（central venous pressure，CVP）及动脉血压（arterial blood pressure，ABP），术中根据脑电双频指数（bispectral index，BIS）调节麻醉深度。所有患者在超声引导下予0.375%罗哌卡因40ml行髂筋膜阻滞，而后全凭静脉麻醉诱导后插入气管导管行机械通气。呼吸参數设置为：潮气量6～8ml/kg，呼吸频率10～12次/分，吸呼比1∶2，维持呼气末二氧化碳分压于35～45 mmHg（1mmHg=0.133kPa）。术中采用静吸复合麻醉方案，维持BIS值于45～60。术中严密监测生命体征，维持ABP在基础血压的±20%、HR为45～90次/分，排除镇痛及麻醉深度不足等情况后对于超过上述范围的ABP及HR予以乌拉地尔、麻黄碱、去氧肾上腺素、阿托品、艾司洛尔等血管活性药物进行干预。

1.3  观察指标

分别于麻醉诱导前10min（T0）、术后12h（T1）以及术后24h（T2）采集患者静脉血2～3ml，离心分离血清采用酶联免疫吸附法（N/OFQ试剂盒购自上海江莱酶免实业有限公司，JL19427-48T；）分别检测血清中N/OFQ以及高敏心肌肌钙蛋白I（high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）含量（N/OFQ试剂盒购自上海江莱酶免实业有限公司，JL19427-96T/48T，hs-cTnI试剂盒购自江苏酶免实业有限公司，MM-60103H1）。

记录围术期不良心血管事件（perioperative adverse cardiovascular events，PACE）的发生情况，主要包括异常血流动力波动（HR、ABP波动超过基础值的20%）、心肌缺血（心电图ST段压低>0.1mV或抬高0.15mV以上、T波倒置等）、心律失常（Ⅱ度及以上房室传导阻滞、房颤、阵发性室上性心动过速、室速、室颤）、心肌梗死、心力衰竭以及心跳骤停等[8]。记录患者术中血管活性药物使用情况。

1.4  统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件对数据进行处理分析，正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内不同时间点比较采用重复测量方差分析；计数资料采用例数率[n（%）]表示。计数资料比较采用c2检验或Fisher确切概率法；两连续变量之间相关性采用Pearson相关分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  一般资料比较

两组患者年龄、性别、ASA分级、BMI、血红蛋白、合并症、手术时间和出血量比较，差异均无统计学意义（P >0.05），见表1。

2.2  不同时间点N/OFQ和hs-cTnI含量的比较

T0时刻，两组患者N/OFQ及hs-cTnI含量差异无统计学意义（P>0.05）；T2和T3时刻，冠心病组N/OFQ及hs-cTnI含量均高于同时点对照组（P<0.05）；与T0时刻比较，对照组T2时刻N/OFQ含量、T1及T2时刻hs-cTnI含量显著升高（P < 0.05），冠心病组T1及T2时刻N/OFQ和hs-cTnI含量均显著升高（P < 0.05），见表2。

2.3  不同时间点N/OFQ和hs-cTnI含量相关性

T0时刻，实验组及冠心病组N/OFQ与hs-cTnI均无相关性（P >0.05）；T1及T2时刻，实验组及冠心病病组N/OFQ与hs-cTnI存在正相关性，其中冠心病组中N/OFQ与hs-cTnI相关性强于对照组，见图1。

2.4  PACE发生情况比较

两组患者中多发的PACE类型均是异常血流动力学波动。与对照组比较，冠心病组异常血流动力学波动发生例数显著多于对照组（P < 0.05），见表3。

2.5  术中血管活性药物使用情况的比较

两组患者术中最常用使用的血管活性药物为去氧肾上腺素。与对照组比较，冠心病组患者术中麻黄碱及去氧肾上腺素的使用人数较多（P < 0.05），见表4。

3  讨论

PMI是非心脏手术患者术后常见并发症，与术后30d的病死率密切相关。一般患者行非心脏手术PMI的发生率<1%，而老年冠心病等心血管异常患者则可达到3%～19%[9]。然而，发生PMI的患者中约80%无明显临床症状，因此目前主要通过实验室检查明确诊断[10]。心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）是诊断心肌损伤敏感性及特异性较高的指标，研究指出术后3d其临界值超过0.06ng/ml则考虑出现PMI[11]。近年来，越多越多的研究建议将hs-cTnI作为筛选心肌损伤的标志物，hs-cTnI利用了新的超敏感试剂来检测肌钙蛋白，敏感度较传统cTnI更高。Apple等[12]发现心肌损伤发生后的3 h内，血清hs-cTnI水平即可上升。但为了进一步提高早期诊断的灵敏度，众多学者仍在寻找新的生物标志物试图早期准确识别PMI，目前报道较多的血清学指标包括和肽素、缺血修饰蛋白、N端B型脑钠肽前体等[13-15]。

N/OFQ在抑郁、疼痛以及脓毒症等患者及模型中的作用得到较多报道，但对于其在缺血性心脏病患者中的作用仍缺乏认知。此前在自发性心绞痛以及心衰患者血清中检测出N/OFQ水平明显升高并且与疾病的严重程度有一定关联[5]。动物实验亦表明急性心肌缺血后大鼠内源性N/OFQ表达显著增多且可能通过诱发心肌细胞膜β1受体的外化加重缺血性心肌损伤[6]。但目前尚无相关文献就N/OFQ与PMI的关系进行报道。本研究则揭示了N/OFQ与hs-cTnI存在正相关关系，且这种相关性在冠心病患者中更为明显，表明N/OFQ也能反映术后心肌损伤，可能成为潜在的心肌损伤标志物。值得注意的是，无论是在冠心病组还是对照组人群中，术前均未发现N/OFQ与hs-cTnI存在相关性，这可能是术前两组患者无明显心肌缺血表现，故N/OFQ与hs-cTnI均处于较低浓度，而术后由于心肌损伤的发生致使二者浓度快速升高，尤其在冠心病患者中表现出更强的相关性。

另外，本研究表明冠心病患者术前hs-cTnI虽高于对照组，差异无统计学意义（P>0.05）；而术后12h及24h的hs-cTnI含量均显著高于对照组，且冠心病患者PACE及术中需要血管活性药物干预的情况明显多于对照组，提示冠心病患者更易发生PMI。PACE及需要血管活性药物的干预可能是心肌受损的结果，也可能因此加重心肌损伤，但冠心病患者无疑更加脆弱，强调该类患者的围术期管理显得尤为重要。

本研究中存在的不足与展望：①本研究纳入的患者类型为髋部骨折手术患者（因该类手术患者多为老年且常合并冠心病等多种疾病），在其他非心脏手术中仍需进一步证实N/OFQ与PMI的关系；②本研究在冠心病和对照组（非冠心病）人群进行了研究，但并未根据冠心病的严重程度进一步分组，给出N/OFQ与不同程度冠心病患者PMI的关系；③本研究指出术后N/OFQ与hs-cTnI存在线性相关，未来将建立逻辑回归模型进一步明确N/OFQ在诊断PMI中的价值，并尽可能实现多指标联合诊断，以提高诊断效能。

综上所述，本研究初步揭示了N/OFQ与老年冠心病患者PMI的关系，未来仍需进一步明确N/OFQ在诊断或联合诊断PMI方面是否存在优势，为临床早期识别及干预PMI提供参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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