翟若昕 刘玉玲

[摘要] 高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papillomavirus，HR-HPV）感染是引起宫颈病变和宫颈癌的最主要因素。然而，许多HR-HPV感染者并没有发展为宫颈癌，甚至得以转归，这提示有其他相关因素参与疾病的发展。大量研究证实，阴道微生态在这一进程中发挥重要作用。本文将对阴道微生态与宫颈病变的相关性研究进展进行综述。

[关键词] 阴道微生态；高危型人乳头瘤病毒；宫颈病变

[中图分类号] R711.74    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.028

宫颈癌是全球女性第4大常见肿瘤。2021年，中国宫颈癌的患病和死亡人数分别为11.0万例和5.9万例，居全球第2位[1]。在中国女性恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率居第6位，死亡率略低于乳腺癌，给女性的健康带来严重威胁[2]。研究证实，高危型人乳头瘤病毒（high risk human papillomavirus，HR-HPV）感染与宫颈病变的发生有关。但在未接受治疗的情况下，相当一部分HR-HPV感染者的宫颈病变可发生消退，并未发展为宫颈癌。可见，HR-HPV感染并不是导致宫颈癌发生的唯一因素，其他因素可能也影响宫颈病变的发展[3]。近年来，阴道微生态相关研究逐步成为宫颈病变领域的热点之一。由于宫颈暴露于阴道中，易受到一系列病原微生物的入侵，从而促进宫颈病变的发生。专家共识[4]指出，有必要在宫颈癌筛查的同时对患者进行下生殖道感染检查，准确用药，协同降低宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）、宫颈癌及人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）相关肿瘤的发病率。本文将对近年来有关阴道微生态与宫颈病变的相关性研究进展进行综述。

1  阴道微生态相关检测指标与HR-HPV感染

阴道微生态是女性机体中极为灵敏的系统之一。外源性或内源性因素均可破坏阴道微生态，使阴道对各种致病菌的抵抗力减弱，最终导致感染。性生活频繁、多次人工流产、宫内节育器、阴道冲洗、使用抗生素及机体免疫功能降低等均是导致微生态失衡的重要原因。

阴道微生态系统检测包括形态学检测和功能学检测。形态学检测包括菌群密集度、菌群多样性、病原微生物、各项疾病评分的形态学指标；功能学检测主要是对阴道微生物代谢产物及酶活性的测定[5]。研究表明与HR-HPV阴性者相比，HR-HPV阳性者的乙酰氨基β-半乳糖苷酶、白细胞酯酶、唾液酸苷酶、白细胞计数、过氧化氢及阴道清洁度异常率更高[6]。黄园等[7]研究发现，持续HR-HPV感染女性的唾液酸苷酶、过氧化氢的阳性检出率明显高于非HPV感染者。白细胞计数异常可为宫颈病变的发生提供条件；pH值异常升高可降低微环境对其他致病菌的抑制作用，从而导致阴道微生态失衡[8]。因此，应对HR-HPV感染者进行常规阴道微生态检测，及时发现并纠正阴道微生态失衡状态可在一定程度上抵御HPV感染，亦可延缓宫颈疾病的进展[4]。

2  阴道疾病与HR-HPV感染

阴道炎是常见的妇科疾病，其与多种病原体感染、体内激素水平及外部刺激等有关。阴道炎的发生与HPV感染之间可能存在某种潜在关联。丰富的微生物群落分布在宫颈、阴道表面和周围环境中，其与宿主、环境间存在动态平衡，这种动态平衡在对抗病原微生物的侵袭方面发挥较大作用。HR-HPV感染常可导致阴道微生态失调，从而造成局部阴道菌群失调，影响局部免疫功能，进而导致宫颈病变的发生[9]。当阴道菌群失调时，女性患阴道疾病的概率大大增加。学者们对阴道疾病与HR-HPV感染的相关性有不同观点。大部分学者认为，细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）等虽不会直接导致宫颈癌的发生，但其会降低机体对病原微生物的抵抗力，导致阴道微生态环境发生变化，甚至导致病变的发生。Kero等[10]研究表明，BV与HPV持续感染有关。在BV中，唾液酸酶可通过降解黏蛋白和覆盖宫颈上皮的凝胶层改变阴道的微环境，使其感染HPV的概率大大增加。此外，细菌唾液酸酶还可降解局部免疫球蛋白，破坏免疫防御功能，损伤阴道黏膜屏障功能，进而导致潜伏的HPV再激活。王迎等[11]认为BV是HR-HPV感染的危险因素，而外阴阴道假丝酵母菌病是其保护因素。BV患者一般具有厌氧菌增多、阴道乳杆菌减少或消失的共同点，导致阴道清除病毒感染的能力下降；而外阴阴道假丝酵母菌病会导致阴道环境偏酸性，不利于某些病原菌生长，很难感染HR-HPV[12]。也有研究认为，HR-HPV与外阴阴道假丝酵母菌病之间没有明显关联[8]。王春远等[13]研究发现，BV患者HPV感染率为28.16%，显著高于健康人群的17.94%。国外一项研究指出，HPV通过破坏核因子κB和Wnt/β-连环蛋白信号通路使维持乳杆菌属生存的氨基酸源大大减少，促进阴道菌群的失衡；BV建立或持续产生的氧化应激将促进HPV相关肿瘤病变的进展[14]。HR-HPV的持续感染使得乳杆菌属等有益菌的数量减少或消失，有利于致病菌的入侵和定植，导致BV发生率增加；而BV的发生又可使阴道内乳杆菌属数量进一步减少，从而降低阴道抵抗致病菌入侵的能力，使得HR-HPV感染持续存在。对BV患者应尽早进行HPV检测，如确诊为宫颈HPV感染，则应及时加以处理，从而防止其癌变[13]。

3  阴道微生物与HR-HPV感染

健康女性的阴道中存在多种微生物。这些微生物与阴道微环境相互作用、相互竞争，进而形成动态平衡。一旦由于某种原因导致内环境发生变化，某些细菌可能会形成条件致病菌而致病。乳杆菌属占阴道微生物总数的95%以上，可从80%～90%的女性阴道中分离得到，被认为是维持阴道微环境平衡的主要力量，其数量的减少将导致HR-HPV感染持续存在[15]。目前，HPV感染者的菌群物种多样性是否会增加尚存在争议。研究发现，HPV阴性组的乳杆菌属丰度远高于HPV阳性组；在HPV阳性组中，阴道加德纳菌、皮克裂头蚴、芸齿链球菌、双叶普雷波泰菌、蒂莫南斯普雷波特菌、牙本质双歧杆菌和血吸虫等病原体更为常见[16]。另一项研究发现，HPV感染与短状杆菌属、丛毛单胞菌属、短杆菌属、金黄杆菌属相对丰度增加及乳杆菌属的减少独立相关[17]。研究表明，HPV阳性患者以肠球菌属、阴道加德纳菌、变形杆菌属、奇异变形杆菌属、葡萄球菌属最多，并指出改变的阴道微生物群可能在HPV宫颈感染、进展和清除中发挥作用[18]。然而，也有研究称未发现此种变化[19]。

4  阴道微生态与宫颈病变

HR-HPV感染是公认的CIN和宫颈癌发生的危险因素，但还有许多其他因素参与其中。Wei等[20]研究发现，随着宫颈病变的发展，阴道菌群的物种多样性增加，乳杆菌的相对丰度逐渐降低，放线菌的丰度明显升高；加德纳菌、阿托波溴铵和双歧杆菌对持续性HPV感染和宫颈癌的发病机制有重要影响。Godoy-Vitorino等[21]指出，阴道细菌生物群的结构与CIN相关，孢子菌科和低风险HPV感染与子宫颈意义不明的非典型鳞状细胞显著相关。研究显示，与对照组相比，宫颈异常受检者的pH值、乳杆菌、BV异常率均较高，低级别鳞状上皮内病变和高级别鳞状上皮内病变受检者的相应指标均高于对照组[22]。智艳芳等[23]研究发现，CIN患者的白细胞酯酶、乳杆菌、过氧化氢异常率随着病变的严重程度呈显著上升趋势；HR-HPV感染与乳杆菌、过氧化氢和白细胞酯酶异常在宫颈病变的发生中均存在显著交互作用。HPV癌基因E6和E7的表达与宫颈肿瘤的发生和发展密切相关。研究发现，与HPV组相比，CIN组和宫颈癌组中HPV E6/E7的患病率和癌基因表达水平显著增加；HPV癌基因的表达与HPV组中的Sneathia、沙门菌、假单胞菌和玫瑰变种之间呈正相关；在CIN组中，Sneathia和Megaspaera的富集与HPV癌基因过表达密切相关；在宫颈癌组中，消化链球菌属和肠球菌属的过多与HPV癌基因的高表达之间有很强的相关性；在宫颈病变的不同阶段，HPV癌基因的表达受某些病原体的调控，随着宫颈病变严重程度的增加，乳杆菌属和种的丰度明显下降，而需氧菌和厌氧菌及HPV E6/E7癌基因的患病率和表达量均显著增加[24]。宫颈疾病中阴道微生物的组成可能影响HPV感染的持续性和宫颈疾病的发展[25]。持续性HR-HPV感染和高级别鳞状上皮内病变合并阴道炎的患者应积极治疗，以尽快恢复正常的阴道微生态环境[4]。

5  阴道微生态环境与宫颈疾病转归的治疗现状

5.1  阴道微环境的改善

维持阴道微环境稳态可在一定程度上避免部分妇科疾病的发生。现阶段，阴道炎的治疗方式主要为口服或阴道局部用药。常见药物种类为抗菌药物，具体用药需根据阴道炎种类进行选择。临床上，阴道用乳杆菌主要调节阴道内正常的菌群使其恢复正常，并增强局部的抵抗力，针对反复发生的阴道炎联合使用乳杆菌可有明显的治疗效果。与此同时，注意个人卫生、合理应用广谱抗生素、增强机体免疫力均有利于阴道微环境的改善。

5.2  改善阴道微环境促进宫颈疾病转归的治疗现状

清除HR-HPV感染可促进宫颈疾病转归。然而，对减少或清除HPV感染的治疗研究仍不是很清楚。目前，重组人干扰素α-2b凝胶在临床上应用较多。其可与干扰素受体结合，促进抗病毒蛋白的生成，进而拮抗HPV的复制，促进子宫颈病变的转归；但该药物可影响阴道微生态平衡，降低阴道免疫力，治疗效果不佳[26]。重组人干扰素α-2b凝胶与乳酸菌阴道胶囊联合使用，可抑制炎症反应，提高HPV转阴率，提高临床疗效[27]。中西医联合治疗也为HPV的清除提供新的诊疗思路。蜚蠊提取液具有清利湿热、促进血液循环和排毒的功效，与干扰素合用可显著提高宫颈持续性HR-HPV感染的清除效果，同时还可改善阴道菌群紊乱和宫颈局部细胞免疫功能。乳杆菌作为阴道微生态平衡的守护者，干扰素的抗病毒作用与乳杆菌的“定植抗力”作用相互拮抗，有利于消除HR-HPV感染。

6  小结与展望

综上所述，阴道微环境的平衡被打破使得宫颈易受HPV感染，而阴道微生态长期失衡不利于HPV的清除，二者之间会形成恶性循环。随着相关研究的进展，阴道微生态的检测可成为预测宫颈病变最终结局的有价值的生物标志物，也是宫颈癌的潜在治疗线索或工具。阴道菌群的变化及组成潜移默化地影响着宫颈病变的发生发展，但目前其与宫颈病变的关系并无明确定论，相关机制也有待进一步研究。未来或许可通过干预和修复阴道微生态的组成抑制宫颈病变的发展。同时，在分析相关机制的同时，应积极寻找有效的治疗方法，促进HPV感染的清除，延缓疾病进展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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