孙黎明,夏晓露,马红萍

[四川大学华西医院全科(特需)病房,四川 成都 610041]

尿酸是机体嘌呤代谢的最终产物,在正常嘌呤饮食状态下,男性、女性非同日两次空腹血清尿酸(Serum uric acid,SUA)水平分别超过420、360 μmol/L即可诊断为高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)[1]。痛风是HUA最常见的临床表现,HUA患者SUA水平持续升高,易导致身体组织中尿酸钠过饱和,尿酸钠晶体在关节和关节周围沉积,从而进展为痛风[2]。晋松等[3]对云南省布朗山地区6个村寨的居民进行调查,统计HUA患病率为34.38%(175/509),其中约27.31%的患者有痛风发作。痛风的主要临床特点为痛风性急性关节炎、痛风石形成、痛风石慢性关节炎,不及时治疗可破坏关节,导致关节畸形,严重者甚至可累及肾脏,引起尿酸盐肾病、慢性间质性肾炎或形成尿酸性肾结石,致使患者生存质量急剧恶化[4]。近年来随着经济的发展和居民物质生活的丰富,我国HUA患病率逐年增长并且呈现日益年轻化的趋势。由于HUA缺乏明确的临床体征,易被忽视;加之HUA可促进各类慢性疾病的发生、发展,对人们的基本生活水平和医疗费用造成了巨大的危害[5]。因此,掌握HUA的发病机制、危险因素及其与高血压、心血管疾病(CVD)之间的关系对疾病的预防和早期处理有重要意义。

1 HUA的发病机制

HUA的发病机制复杂,目前普遍认为其发生主要由机体尿酸生成增加和(或)排泄减少所致的SUA值升高引起。原发性HUA主要由于先天性嘌呤代谢异常所致,患者常伴代谢综合征(MS);而继发性HUA多由某些系统性疾病或药物所致。

1.1 尿酸生成过多 尿酸主要在肝脏中产生,是机体饮食摄入或内源性体嘌呤代谢的最终产物。研究表明,约10%的原发性HUA由尿酸生成过多所致,而某些关键酶缺失是造成尿酸生成增多的重要原因,这种缺失主要与次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)、肌腺苷酸脱氨酶(AMPD)等多基因突变有关:①HPRT是广泛存在于体内的细胞质酶,具有调控嘌呤碱核苷酸的补救合成途径以及参与嘌呤类药物体内代谢的作用,其基因定位于X性染色体长臂末端。HPRT基因突变可使HPRT活性降低,减少次黄嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸的转化量,造成尿酸升高[6]。日本有学者对1例HUA患者进行基因检测,发现该患者的HPRT1基因中存在一种新的p.V35M基因突变,与健康受试者相比,该患者仅保留了12.4%的HPRT酶活性[7]。该研究结果也进一步证实了HPRT缺乏可能是导致HUA发生的潜在风险因素。②PRPS是细胞合成核苷酸过程中重要的限速酶,在人体内主要分为PRPS1、PRPS2和PRPS3三种亚型,其中PRPS1是参与细胞内磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成最主要的合成酶类型,也是目前研究最多的PRPS亚型。PRPS基因突变可使体内PRPS活性增加,加速嘌呤碱和核苷酸合成,从而引起血尿酸水平升高[8]。林华等[9]通过动物实验发现,与正常对照小鼠相比,氧嗪酸钾诱导的HUA小鼠肝脏PRPS、PRRRAT mRNA的表达均有升高趋势,提示PRPS活性增强可能与HUA发生有关。③AMPD是一种可催化磷酸腺苷(AMP)转化为磷酸次黄嘌呤核苷(IMP)的一种重要酶,其在腺嘌呤核苷酸及尿酸代谢过程中发挥着至关重要的作用。研究[10]表明,奥柳氮能通过降低HUA小鼠的血清腺苷脱氨酶(ADA)水平发挥降尿酸机制,降低小鼠的尿酸水平。该研究结果侧面印证了AMPD作为嘌呤代谢过程中的关键限速酶与HUA之间的关联性。除上述总结的基因突变外,黄嘌呤氧化酶(XOD)和腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)缺乏也被发现与尿酸代谢异常有关[11]。

1.2 尿酸排泄减少 尿酸主要通过肾脏和小肠排泄,其中肾脏是人体尿酸排泄的主要途径,约2/3的尿酸先后经过肾小球滤过、分泌前重吸收、肾小管分泌和分泌后重吸收,最后随尿液一同排出体外。研究[12]表明,约90%的原发性HUA是因为体内尿酸的排泄异常引起。目前认为,肾小管尿酸盐转运途径主要与以下基因有关:①尿酸盐转运子1(URAT1):URAT1是一种位于肾脏近端小管上皮细胞中的膜蛋白,在调节尿酸重吸收中发挥着至关重要的作用,由溶质载体家族22成员12(SLC22A12)基因编码,该基因位于染色体11q13,含有10个外显子和9个内含子,编码555个氨基酸残基、12个跨膜区域及细胞内部的-NH2和-COOH。研究证实,SLC22A12基因突变与痛风或HUA的易感性相关[13]。②葡萄糖易转化转运蛋白9(GLUT9):GLUT9为葡萄糖转运家族成员,在肾脏、肝脏组织中广泛分布,主要在人肾脏近曲小管表达,由SLC2A9基因编码。GLUT9最早作为葡萄糖、果糖转运体被报道。此后VITART等[14]通过基因研究发现,约1.7%～5.3%的尿酸浓度变化与SLC2A9基因变异有关,同时该研究证实,在英国、克罗地亚和德国人群样本中,SLC2A9基因突变也与尿酸排泄分数低和(或)痛风相关。国内一项有关深圳沿海地区人群的基因分析发现,SLC2A9基因的rs2241480位点多态性与HUA有关联,可能是导致HUA患病的致病基因[15]。③3-磷酸腺苷-结合盒亚家族G-超家族成员-2(ABCG2):ABCG2是一种新近发现的尿酸转运蛋白,定位于染色体4q22,包含16个外显子和15个内含子,在人体正常细胞和肿瘤组织中均有表达,具有阻止消化道吸收外源性物质、参与血脑及胎血屏障形成等多种生理功能,近年来其作为痛风治疗的新靶点引起了医学界的广泛关注[16]。李瑞等[17]报道发现,ABCG2基因rs2231142位点可影响尿酸排泄,该位点突变可影响核苷酸结合结构域的稳定性,降低蛋白表达。另外,研究发现,SLC17A1、SCL17A3和SLC16A9基因等也可能参与调节尿酸盐的排泄,与HUA和痛风的发生发展相关[18]。

2 HUA的高危因素

目前认为,HUA是遗传和环境两方面因素相互作用所导致的疾病,除遗传外,男性、高龄、超重/肥胖、饮酒以及嘌呤饮食摄入超标等均可能增加本病的发生概率。伍成凯等[19]调查发现,广州市成年人HUA患病率为39.1%,其中男性、女性患病率分别为53.6%、20.9%,且Logistic回归分析显示,男性HUA患病率是女性的2.564倍,超重/肥胖者HUA患病率是正常体重者的2.977倍,高嘌呤饮食者HUA患病率是非高嘌呤饮食者的1.134倍,高甘油三酯、胆固醇血症者HUA患病率是非高甘油三酯、胆固醇血症者1.699倍和1.233倍。男性HUA患病率较女性更高的原因可能是男性吸烟、饮酒频率较高,外出就餐应酬更为频繁以及日常饮食结构中高嘌呤食物的占比更重等。高龄人群HUA患病率高的原因可能与随着年龄增长,肾脏功能减退,女性绝经后肥胖等有关,而我国HUA发病率日益年轻化的趋势则与居民的生活质量改善、不健康饮食生活方式流行有关[20]。超重/肥胖者由于内脏脂肪堆积,不利于肾脏代谢和尿酸的排泄,从而增加HUA患病的风险。而高嘌呤食物进食过多可能导致尿酸生成过多(或)排泄不足,增加HUA发生的风险。此外,噻嗪类利尿剂、阿司匹林、硝苯地平等药物的长期使用也可能影响尿酸排泄,导致血尿酸增高,促进HUA发生。

3 HUA与高血压

3.1 HUA与高血压相关的临床研究 目前已知,高水平的SUA值不仅是机体代谢异常的表现,还可能促进高血压发生。国外一项基于青少年2型糖尿病(T2DM)的研究表明[21],SUA升高与尿白蛋白排泄(UAE)升高和高血压的发生、发展有关。JI等[22]在一项纳入5185例学生的横断面调查发现,高血压组、非高血压组的SUA值分别为378.0(343.0～484.5)μmol/L、343.0(293.0～400.5)μmol/L,Logistic回归显示高血压与HUA之间存在相关性(OR=2.975,95%CI:1.672～5.291)。WU等[23]在北京的一个农村地区进行了一项横断面研究,共有2379例老年人参与了待查,结果显示,SUA水平每增加1 μmol/L,患高血压的风险增加0.3%,SUA水平最高较最低的四分位数增加95%,而HUA患者增加111%。陈玉菲等[24]调查发现,老年原发性高血压患者HUA总体患病率为23.88%,且与血压、血脂、心肾功能指标相关,提示在降血压同时应积极降尿酸。ALI等[25]的研究数据表明,SUA水平与高血压显著相关,维持正常的SUA水平对预防高血压有重要意义。

3.2 HUA致高血压的可能机制 关于HUA导致高血压的机制,目前认可度较高的主要有氧化应激、炎性反应以及肾脏机制三种:①氧化应激:研究认为,高表达的SUA值可升高环氧化酶-2(COX-2)和超氧阴离子水平,诱导炎性COX-2和ROS途径,同时还能增加活性氧积累,诱导一氧化氮(NO)合酶产生细胞毒性,造成内皮功能障碍,损伤血管舒张功能,继而引起血压升高,甚至高血压[26]。YANG等[27]通过研究发现,尿酸可刺激人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活,影响血管收缩,参与高血压发生、发展的病理生理过程。此前LONG等[28]研究表明,ATP敏感性钾通道开放剂可增加NO和前列环素(PGI2)的血清水平以及主动脉和肾内组织内皮NO合酶的基因表达,减少内皮素-1(ET-1)的血清水平以及主动脉和肾内组织中ET-1的基因表达,从而对抗HUA诱导的高血压和肾损伤,该研究结果也侧面印证了HUA可通过氧化应激途径诱导高血压。②炎性反应:高水平的尿酸值可通过诱导血管平滑肌增殖,增厚血管壁,刺激如血管收缩因子、C反应蛋白(CRP)、趋化因子等炎性因子的表达,影响血管内皮活性,最终造成血压升高[29]。③肾脏机制:越来越多研究证据提示,HUA可通过诱导肾脏炎症、内皮功能障碍和RAS激活,在高血压和慢性肾病(CKD)的发生、进展中发挥致病作用。ELEFTHERIADIS等[30]发现,尿酸盐晶体可激活toll样受体,诱导T、B细胞增殖,促进肾血管炎活动,造成肾脏损害,而肾脏作为高血压的重要靶器官,可影响体内水钠排泄、血压调节,最终引起高血压。有关临床试验评估非布索坦抑制黄嘌呤氧化酶在治疗高血压和延缓CKD进展中的应用效果,发现降尿酸疗法可显著降低SUA,减轻尿蛋白发生和肾脏结构的改变,并降低血压,验证了肾脏机制在HUA致高血压中的作用机制[31]。

4 HUA与心血管疾病(CVD)

现有的研究提示,高水平的尿酸值与多种慢性病的发生有关,其中SUA水平与CVD的危险因素之间显示出较强的关联性。尽管CVD的发生发展受多种因素影响,但BI等[32]的研究仍表明,较低和较高的SUA水平都与较高的10年CDV风险相关。

4.1 HUA与动脉粥样硬化(AS) 相关研究[33]指出,在HUA患者中,黄嘌呤氧化酶既可促进尿酸形成,又可促进ROS产生,而ROS和细胞内尿酸通过调节炎症信号通路、AMPK通路、PI3K-Akt通路及内网质应激等促进AS病变的发展。吕塞等[34]通过研究发现,与非AS相比,AS患者血清SUA水平明显升高[(354.62±82.71)μmol/L与(376.04±91.63)μmol/L],且Logistic分析显示HUA为AS发生的独立相关危险因素(OR=1.846,95%CI:1.086～3.140)。

4.2 HUA与心力衰竭(HF) HF是因心脏结构和(或)功能受损引起的临床综合征,其作为各种心血管系统疾病的严重阶段,通常预后较差。濮存莹等[35]研究表明,HUA为急性HF患者全因死亡的独立预测因素(HR=1.64,95%CI:1.07～2.53,P=0.025)。HUA患者黄嘌呤氧化酶上调,可刺激氧自由基产生,并通过氧自由基增殖、减少NO产生激活炎性反应,导致氧化代谢紊乱和血管内皮和功能障碍,引起HF。相反的,HF患者心功能障碍可致心室射血功能降低,影响肾脏血液灌注,导致肾小球滤过率降低,不利于肾脏的尿酸排泄,从而增加HUA发生的风险[36]。HUANG等[37]对5项关于HF事件的研究进行回顾性分析,发现HUA与HF事件风险增加相关(HR=1.65,95%CI:1.41～1.94),SUA每增加1 μmol/L,发生HF的概率增加19% (HR=1.19,95% CI:1.17～1.21)。

4.3 HUA与其他CVD 除此之外,研究显示,心肌梗死、心房颤动、糖尿病等疾病的发生、进展与HUA也有关联[38-39],临床应引起重视。

5 结 语

根据现有的研究以及临床试验表明,HUA是高血压以及各种CVD发生、进展不可忽视的危险因素,并且与疾病不良预后相关。HUA可通过炎性反应、氧化应激、内质网应激、NO生物利用度降低导致血管平滑肌细胞增殖和内皮功能障碍,促进高血压以及各种CVD发生、进展,因此,临床应重视HUA,在高血压及CVD的临床治疗中,积极采取降尿酸治疗方案。另外,现有的关于HUA与高血压及CVD关系的研究多为小样本病例报告,HUA是否可以作为防治高血压及CVD的新靶点,如何降低患者SUA水平以及通过降低SUA水平是否能减少高血压、CVD发生,改善患者预后,尚需更多的干预性实验和临床证据。