张 宁 ,董一平,袁 强,林继红,李无阴,张 颖

(1.湖南中医药大学,湖南 长沙 410208;2.河南省洛阳正骨医院 河南省骨科医院,河南 洛阳 471002;3.河南中医药大学,河南 郑州 450046)

骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是一种骨量减少、骨密度降低、骨组织疏松引起骨脆性改变的一类全身性疾病,在临床中往往表现为易骨折、活动受限、全身慢性疼痛、骨变形等症状[1-2]。破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成维持骨组织稳态,当骨吸收大于骨形成时则易发生骨质疏松症[3]。虽然骨质疏松在普通人群中的发病率较高,但女性在绝经后患骨质疏松的发病率比男性高了4倍且常常发生在女性绝经后的5～10年[4]。雌激素分泌的减少也被认为是女性患绝经后骨质疏松(Postmenopausal osteoporosis,PMOP)的主要原因,因为雌激素是一类关键的女性荷尔蒙,由卵巢、胎盘等生成。雌激素受体分布广泛,主要体现在子宫、阴道、皮肤、骨骼等部位。因此雌激素不仅影响着女性第二性征的发育还对骨的健康以及其他生理活动产生影响[5-6]。PMOP的发病已经严重影响了中年女性的健康和生活质量。

1 中医解读绝经后骨质疏松

绝经后骨质疏松这一疾病在中医上没有明确的病名记载,但根据其症状特点将其归属为“骨枯”“骨痿”“骨缩”“骨痹”等范畴。中医认为,骨质疏松的病位虽在骨,但其与肝脾肾三脏紧密相关。病因病机的分析则认为是肾精不足、脾虚血瘀和肝血不足,因此对于此病的治疗中医常以补肝肾、调脾胃为主[7]。

绝经后骨质疏松因天癸竭而肾衰,从本质来讲肾虚为发病基础,属本虚标实且本病的症状分型复杂多样[8]。卫荣等[9]根据临床诊断,辨证认为绝经后骨质疏松的分型可以分为肾虚血瘀型、肝肾阴虚型、脾肾两虚型、肾精亏虚型,共4型。陈易[10]分析指出绝经后骨质疏松的辨证是以肾虚为首,脾虚、肝阴虚、血瘀、气滞、寒痰湿为辅的常见证型。综上我们认为对于绝经后骨质疏松的分型判断要着眼于肝脾肾三脏和气血阴阳,并与中医整体观念联系起来,辨证论治地分析思考。

2 骨质疏松、雌激素和破骨细胞的关系

现代医学一般认为OP的产生机制就是骨动态(即成骨细胞和破骨细胞的骨吸收能力)失调引起的,成骨细胞和破骨细胞都是人体骨组织的主要成分,而破骨细胞则是我们现在已知的一种可以降解骨质,具有骨吸收作用的细胞,对骨重塑和骨吸收都有重要意义[11]。破骨细胞的形成与抑制和多种信号通路有关,比如：OPG/RANKL/RANk信号通路、一氧化氮和雌激素等信号通路,都与破骨细胞关系密切[12]。其中破骨细胞的雌激素通道作用对绝经后骨质疏松的发病影响关键,因绝经后骨质疏松的发病原因主要为雌激素的缺乏,而雌激素即可直接通过 RANKL-RANK-OPG 通路和通过调节TNF-α间接作用于破骨细胞,还能够通过多途径调控骨内微环境和参与破骨细胞和成骨细胞的生理过程,维持两种细胞能力的动态稳定平衡。雌激素和雌激素受体的结合还可诱导破骨前体细胞及破骨细胞的凋亡,使破骨细胞数量减少,从而诱导骨质疏松的发生[5-6,13-14]。这也是绝经期后女性骨质疏松的发病率升高的原因之一。

3 中医药治疗绝经后骨质疏松的作用机制

现代医学对于骨质疏松症的主要治疗方法包括补充钙剂、降钙素、二磷酸盐和雌激素。钙剂作为常用治疗药物,长期服用会引起恶心、呕吐和消化不良。除此之外,由于吸收能力随着年龄的增长而下降,钙在预防和治疗老年人骨质疏松症方面的功效有限[15]。而降钙素虽可有效预防和愈合骨质疏松引起的椎体骨折,但也会产生恶心、呕吐和潮红等不良反应,因此常作为治疗骨质疏松症的二线疗法[16]。二磷酸盐可诱导破骨细胞凋亡,从而减少骨转化,使其成为理想的治疗选择。然而,长期使用可导致过度抑制骨重塑和修复,导致骨矿化和骨微结构破坏[17]。雌激素是绝经后女性骨质疏松症最有效的治疗策略,但激素替代疗法与其他系统中的不良反应有关。所以我们仍需考虑更安全有效的治疗骨质疏松的策略。中医药因其在治疗方面具有疗效好、不良反应小、适宜长期服用等优点已被大众接受。而中药的治疗效果就是通过作用破骨细胞的调控、促进破骨细胞的成熟分化、抑制破骨细胞的生成来起效,本文就从单味药和成方作用破骨细胞治疗绝经后骨质疏松的机制两方面来进行综述。

3.1 单味药 通过实验验证研究表明,一些具有补肾壮阳、健脾等功效的中药能够通过作用破骨细胞来调节体内雌激素水平从而改善女性绝经后骨质疏松的症状。

3.1.1 补骨脂：是一类具有温肾助阳功效的药材,可用来治疗肾阳不足、命门火衰引起的腰膝酸疼,补骨脂的有效成分中还包含了香豆素类、黄酮类等,其中异黄酮可以有效抗骨质疏松[18]。有研究人员实验证明,补骨脂异黄酮不仅可通过抑制RANKL介导的NF-κB信号通路,影响破骨细胞分化,还能增加去势小鼠的骨量,从而缓解骨质疏松的症状[19]。章文娟等[20]通过TRAP染色实验测定补骨脂诱导后的破骨细胞雌激素受体α水平,从而表明补骨脂可显著抑制破骨细胞形成。

3.1.2 丹参：具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈的功效,其中丹参的有效活性成分丹参多酚酸酯在研究中发现可降低骨吸收和增加骨形成。马运锋等[21]在去势大鼠和巨噬细胞的双重验证下发现丹参多酚酸酯通过调控SMAD2和FKBP1A蛋白,抑制NF-κB活化,使RANKL诱导的破骨细胞增殖和分化,促进细胞凋亡从而缓解了绝经后骨质疏松的症状。QIN等[22]在研究中发现丹参-葛根可以在去卵巢的OVX小鼠中降低RANK、c-Fos和NFATc 1的破骨细胞特异性标志蛋白表达,并且通过调节自噬和氧化应激介导的破骨细胞分化来改善骨质疏松的症状。

3.1.3 仙茅：为补肾阳、强筋骨、祛寒湿之药,研究证实仙茅可以用于骨质疏松、抗氧化的治疗[23],而其主要活性成分含有苔黑酚类酚苷、仙茅苷等。苔黑酚类酚苷已经在去卵巢骨质疏松大鼠模型上的实验中表明仙茅黑酚类酚苷可抑制破骨细胞的形成,减少去卵巢小鼠的骨丢失。对治疗绝经后骨质疏松有重要意义[24]。LIU等[25]将RAW264.7细胞诱导为破骨细胞后通过仙茅苷的干预验证氧化应激状态下仙茅苷对破骨细胞的抑制作用,实验发现仙茅苷可以通过激活Nrf2和抑制NF-κB通路,减轻氧化应激和破骨细胞的生成,为治疗骨质疏松提供了新候选药物。

3.1.4 铁皮石斛：属兰科草本植物,具有生津养胃,益肾强腰之功,这种植物含有多糖、生物碱、氨基酸和微量元素,对人类健康有积极作用,如抗肿瘤、抗氧化、抗慢性炎症等[26]。多糖为其主要活性成分,占比不少于25%,其抗氧化和自由基清除能力还可以抗衰延缓衰老,具有类似雌激素的功用[27]。经实验证明,铁皮石斛通过调控 OPG/RANKL/RANK轴,抑制了破骨细胞分化,对绝经后骨质疏松起到一定治疗作用[28]。铁皮石斛的提取物在体内OVX大鼠和RAW264.7细胞的研究中检查其对破骨细胞生成的影响,研究结果表明铁皮石斛提取物在体内可有效预防卵巢切除所致的骨丢失,有效改善血清生化指标,减轻雌二醇(E2)缺乏,维持钙磷稳态在体外可抑制破骨细胞的生成,缓解了骨质疏松的进展[29]。

3.2 经典中药复方

3.2.1 二仙汤：出自《妇产科学》由仙灵脾、巴戟天各15 g,仙茅、知母各10 g,当归、黄柏各12 g组成,此方不仅可补肾阳,益精血还能补血补气,平衡阴阳。二仙汤已经被用于治疗绝经后骨质疏松症、更年期综合征和一些衰老性疾病。有研究证明[30]二仙汤药物中活性成分淫羊藿苷(I)、仙茅苷(C)和小檗碱(B)及其组合对大鼠骨髓源性破骨细胞体外骨吸收活性的影响,降低了核破骨细胞的数量和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性,对破骨细胞的骨吸收有抑制作用。对骨丢失产生保护作用,干预了绝经后骨质疏松的进展。汪青等[31-32]研究证实含二仙汤血清能抑制破骨细胞的特异性基因表达,即不论在临床还是体外实验中都对绝经后骨质疏松的治疗有积极作用。

3.2.2 二至丸：是由鹿角(镑)二两,麋角(镑)二两,附子(炮,去皮)一两,桂心(不见火)一两,补骨脂(炒)一两,杜仲(去皮,锉,炒丝断)一两,鹿茸(酒蒸,焙)一两,青盐(别研)半两组成的中医经典成方,临床中绝经后骨质疏松症的分型也常以肝肾阴虚多见,而二至丸以其滋补肝肾、强腰膝之功,临床疗效良好[33-34]。有研究用去卵巢小鼠做模,给予不同浓度二至丸灌胃后检测得出二至丸组小鼠破骨细胞标志基因降低、破骨细胞分化水平降低,表明二至丸可以抑制破骨细胞的分化,从而干预了绝经后骨质疏松症的进展[35]。

3.2.3 六味地黄丸：由钱乙创制,出自《小儿药证直诀》的补肾代表方,由熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻组成,具有滋阴补肾的功效,符合患绝经后骨质疏松阴阳不调的病因病机[36]。王雷等[37]进行网络药理研究分析认为六味地黄丸可以通过Wnt/β-catenin、NF-κB信号通路促进成骨细胞分化,抑制破骨细胞形成,从而促进骨吸收,缓解骨质疏松的症状。

3.2.4 左归丸：为明代著名医家张景岳所创制的经典补肾方,由熟地、山药、山茱萸、枸杞、菟丝子、川牛膝、龟板胶、鹿角胶组成。具有补肝肾、强腰膝、滋养精血之效。在对PMOP的治疗上应用广泛[38]。左归丸对破骨细胞的影响可能是通过下调T 细胞核因子 2 的蛋白表达来抑制 TRAP,从而达到了抑制破骨细胞活性的作用,左归丸可通过抑制破骨细胞分泌表达的TRAP活性来预防骨丢失[39]。

4 小 结

骨质疏松症目前仍困扰着绝大多数的中老年人群,特别是绝经后的中老年女性。由于我国人口老龄化进程加快,导致该病发病率逐年增高。针对该病,目前治疗还是以西医为主,但其不良反应也较为明显,使得越来越多的医生在临床上运用传统中草药治疗绝经后骨质疏松。本文也从单味药和成方对破骨细胞的调控治疗绝经后骨质疏松的机制做出综述。表明我们的传统医学通过研究中药方剂作用于通路靶点来调控破骨细胞的增殖分化,抑制破骨细胞的生成,已经取得了一定的实验结果和临床效果。但随着中医中药的不断进步其相关机制还尚不成熟,我们仍需进行更进一步的探索发现,为中医药治疗绝经后骨质疏松提供理论支持和新的可能。