楼双凤 朱娟

摘 要 原料药直接影响到药品的质量，与药品的安全、有效关系密切。本文梳理了我国对化学原料药监管的法律法规要求，对当前原料药监管在注册检查、药品生产许可、上市后变更管理等方面存在的问题进行风险分析，同时提出了监管建议。

关键词 原料药 监管检查 风险分析 监管建议

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2024）03-0051-04

引用本文 楼双凤， 朱娟. 当前原料药监管检查中存在的问题分析和监管建议[J]. 上海医药， 2024， 45（3）： 51-54.

Analysis of the problems and regulatory suggestions in the current supervision and inspection of active pharmaceutical ingredient

LOU Shuangfeng， ZHU Juan

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Active pharmaceutical ingredients （APIs） can directly affect the quality of drugs， and are closely related to the safety and effectiveness of drugs. This paper reviews the legal and regulatory requirements for the current supervision of chemical APIs in China， analyzes the risk existing in the supervision of APIs in the registration inspection， drug production licensing， post-market change management and so on and puts forward regulatory proposals.

KEY WORDS APIs； regulatory inspection； risk analysis； regulatory recommendation

我国是原料药生产与出口大国，近几年受全球医药产业链的影响，我国原料药产业战略地位进一步提升，尤其是在抗击新冠疫情的过程中，化学小分子药物在保障公众生命安全方面起到了举足轻重的作用。目前，上海在国家药品监督管理局药品审评中心登记平台上登记的原料药约900多个，近年来多个创新原料药获批，较好地满足了临床用药需求。根据原料药全生命周期的管理要求，本文梳理了我国对化学原料药监管的法律法规要求，结合当前原料药监管检查中存在的问题进行风险分析并提出监管建議，以期为原料药监管提供有益参考。

1 当前原料药监管的法规要求

根据2019年12月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》（2019年修订）[1]、2020年7月1日起施行的《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）[2]，以及2020年7月3日《国家药监局综合司关于新修订<药品管理法>原料药认定以及有关法律适用问题的复函》[3]要求，化学原料药按照药品管理，实行审批准入制度。化学原料药生产企业应当在“原辅包登记平台”进行登记，并按照有关登记要求提交技术资料，明确生产场地地址等信息。药品监管部门按照《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》等有关规定开展审评审批。对于创新原料药，须与制剂关联审评；对于仿制境内已上市制剂所用原料药，可选择单独审评或与制剂关联审评。关联审评通过或单独审评审批通过的，“原辅包登记平台”更新登记状态标识，同时核发原料药批准通知书及其附件。

《药品注册管理办法》明确国家药品监督管理局根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册核查；对于药品注册生产现场核查，根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否开展。药品注册核查重点核实药品注册申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件、合规性、数据可靠性等，对相关注册申请事项申报资料中涉及的研制现场和生产现场开展的核查活动，必要时对药品注册申请所涉及的原料药生产企业等开展延伸检查。

2020年7月1日起施行的《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）[4]明确，原料药生产企业的分类码为D，2020年换证工作中原料药生产企业统一换成分类码为D的《药品生产许可证》。2019年施行的《中华人民共和国药品管理法》取消了原有GMP认证，同时明确从事药品生产活动应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全的药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。《药品生产监督管理办法》规定原址或者异地新建、改建、扩建车间或生产线的应申请开展GMP符合性检查。原料药GMP符合性检查依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录《原料药》等标准执行。

2022年11月国家药监局综合司公开征求《关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告（征求意见稿）》意见[5]，明确对化学原料药实施再注册，以在确定的监管周期内对生产能力、质量管理符合情况进行确认，对生产、销售、抽检、变更等情况进行总结，对于落实化学原料药的属地监管职责、强化化学原料药生产企业的主体责任、确保药品质量安全具有重要意义。

2 原料药监管检查中存在的问题

由于原料药登记备案制的落实、药品注册现场核查新规的出台、药品上市许可持有人制度的实施等原因，原料药生产企业在法规符合性及生产质量管理等方面存在若干风险隐患，本文对原料药监管检查过程中发现的问题进行了风险分析和思考。

2.1 部分原料药生产工艺未经注册核查的问题

目前药品注册现场核查实施以国家局组织为主，不再实施“逢审必查”的核查模式，基于风险决定是否开展现场核查，必要时对药品注册申请所涉及的原料药生产企业等开展延伸检查。另外，药品上市申请和补充申请均采取审评、核查和检验并行开展的方式，启动注册现场核查时相关的药品生产工艺尚未经过审评的，其工艺后续很可能因审评要求发生变化。因此，会导致获批后的部分原料药生产工艺未经注册核查的情况，给上市后药品监管带来风险隐患。

原料药实施登记备案制之前，省级监管部门对原料药有部分审评审批职能，在原料药获批上市前就对其生产工艺特点、产品质量控制情况有较多了解，上市后监管往往可做到有的放矢。而原料药实施登记备案制之后，原料药登记和重大变更都是向国家局申报补充申请，省级监管部门不再掌握相关资料，在开展原料药上市后监管过程中存在一定的困难。

2.2 同一原料药多个生产工艺的监管问题

对于同一产地生产的同一原料药，如根据制剂要求须按不同工艺生产的，登记人可以按照不同登记号进行申报。上市后监管应重视对不同登记号原料药产品质量的监管，以免以偏概全。同时原料药再注册企业因关注的是对产品批准文号的延续，存在再注册只申报某一关联生产工艺，其他登记号的不同生产工艺未经再注册的情况。

另外，有的企业同一种原料药在国内外多个市场注册，该原料药国内注册的生产工艺、供应商、质量标准与国外市场均有区别，在生产质量管理中有国际市场与国内市场原料药发生混淆的风险。比如，原料药生产过程中涉及多个不同中间体，国内市场的原料药与国外市场原料药在工艺或起始物料供应商有区别，企业没有明确规定如何区分不同起始物料供应商及不同工艺生产的中间体。

2.3 原料药生产许可的问题

原料药生产步骤较多并分散于多个生产车间，有可能出现个别生产工序涉及场地未经许可的情况。如企业在原料药上市注册申报之前新增该原料药生产范围，但国家药品监督管理局药品审评中心审评过程中发补要求原料药生产工序往前延伸，延伸工序的生产场地及生产设备都未经药品生产许可。企业以增加延伸工序后的原料药工艺获得批准。企业因为《药品生产许可证》已有该原料药生产范围，没有再次对新增生产区域部分进行许可申请，在产品生产上市前申请了GMP符合性检查，与该原料药许可合规方面没有有效衔接。

2.4 多品种共线生产监管的问题

药品上市许可持有人制度的深入实施，促进了医药市场要素的灵活流动，实现了药品所有权和药品生产的分离，委托生产成为较普遍的药品生产模式，多产品共线风险管理日益成为药品生产企业管理的难点。因此，针对多产品共线生产导致的污染和交叉污染，生产企业应进行共线生产风险评估，同样是原料药监管需要持续关注的质量风险。

2.5 原料药上市后变更的问题

上市后变更始终是药品监管的重点和难点，对原料药监管检查中也发现存在变更评估不充分、變更管理不规范的情况。如企业新增起始物料供应商，新增起始物料的合成路线、质量标准与原供应商发生变更，企业自评为微小变更，未对照《已上市化学药品变更管理办法》[6]和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》[7]进行变更评估和申报。另外，对常年不生产原料药恢复生产时注册核准工艺的界定也是需要考量的难点问题。如原料药因长期停产，原有生产工艺、生产设备、生产批量、起始物料供应商及质量标准信息缺失，并且企业在重新启动该原料药生产的过程中往往同时结合变更生产场地及设施设备变更。因此该原料药在恢复生产过程中需要进行生产许可和GMP符合性检查，但涉及较多内容变更并且变更评估缺少对比信息，给监管部门开展许可检查和GMP符合性检查带来挑战。

3 原料药监管的实施建议

3.1 强化注册核查和上市后监管的有效衔接

原料药实施登记备案制之后，原料药登记和重大变更都是直接向国家局申报，而近年来注册核查有采取国家局与省局联合核查的方式，因此联合核查为省级监管部门掌握原料药注册生产工艺、质量研究等相关资料提供了很好的契机，做好注册核查和上市后监管的有效衔接，为加快药品上市进程以及原料药上市后的高质量监管提供保障。

3.2 督促药品生产企业落实主体责任

包括督促原料药生产企业及制剂生产企业认真履行好药品质量第一责任人的职责，确保质量管理体系的正常运行并持续提升。原料药生产企业要严格按照注册核准的处方工艺组织生产，对实施的变更按照法律法规、技术指导原则的要求进行研究验证、评估变更类别、执行与变更类别相应的变更补充申请或备案。药品制剂生产企业须完善原料药供应商审计，以确保所用原料药的质量和安全性。对原料药的生产变更情况，制剂生产企业应对其影响进行积极的研究和评估，并及时进行登记备案或申报审评审批，不断完善原料药品种档案信息。

3.3 强化原料药生产许可管理

重视上市药品的法规符合性，药品生产许可技术审评及审批应严格按照《中华人民共和国药品管理法》及《药品生产监督管理办法》的规定从厂房设施、设备、文件制度、人员、检验仪器设备等几大方面要求上市产品的生产满足许可要素。对原料药许可更是要结合生产工序多、周期长的特点，关注注册前许可条件与注册批准后产品生产要求的区别，以及上市后变更等情况，确保整个生产过程的所有环节在合法许可范围内。

3.4 严格原料药共线生产管理

基于《药品共线生产质量风险管理指南》[8]中持有人主导、生命周期和质量风险管理等共线生产策略原则，持有人/生产企业应强化共线生产风险防控意识，及时充分评估共线生产可行性，更新共线生产策略，从生产设施、设备、人员、文件及清场清洁执行等方面制定适宜的风险控制措施，防止污染与交叉污染[9]。

3.5 关注原料药上市后变更管理

对于原料药注册申请人，需要正确把控对关键工艺参数（critical processing parameters， CPP）、关键质量属性（critical quality attributes， CQA）的识别和认识，不断提升药品研发、生产工艺验证及申报资料撰写的能力，确保注册核准生产工艺的准确性、完整性。原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。在监管过程中重视上市后药品在工艺、批量、起始物料供应商、生产设备等方面的变更情况，明确企业应按照《药品注册管理办法》《上市后药品变更管理办法》和《已上市化学药品变更指导原则》的要求做好上市后药品变更研究及评估工作，并按变更等级做好报告、备案或补充申请工作[10]。

4 结语

近几年关于原料药的政策法规变化较大，但原料药作为药品管理的基本要求没有变。新形势下应遵循原料药生命周期管理的要求，结合原料药品种特点，强化风险管理，从原料药注册现场核查、生产许可、GMP符合性检查、上市后变更管理等方面入手，做好原料药上市前后的衔接，履行好监管职责，保障原料药产品质量。

参考文献

[1] 中华人民共和国药品管理法[L/OL]. （2019-08-27）[2023-03-31]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ flxzhfg/20190827083801685.html.

[2] 国家市场监督管理总局. 药品注册管理办法[EB/ OL]. （2020-01-22）[2023-03-31]. https：//www. samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/ art_3275cb2a929d4c34ac8c0421b2a9c257.html.

[3] 国家药品监督管理局. 国家药监局综合司关于新修订《药品管理法》原料药认定以及有关法律适用问题的复函[EB/OL]. （2020-07-10）[2023-03-31]. https：//www. nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/ 20200710154901378.html.

[4] 国家市场监督管理总局. 药品生产监督管理办法[EB/OL]. （2020-01-22）[2023-03-31]. https：//www. samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_ 65070d0ee03a4109ac831ee7b3cee51c.html.

[5] 国家药品监督管理局. 国家药监局综合司公开征求《关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告（征求意见稿）》意见[EB/OL]. （2022-11-04）[2023-03-31]. https：//www.nmpa. gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20221104170754109.html.

[6] 国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年 第8号）[EB/ OL]. （2021-01-13）[2023-03-31]. https：//www.nmpa.gov.cn/ xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20210113142301136.html.

[7] 国家药品监督管理局药品审评中心. 国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告 [EB/OL]. （2021-02-10）[2023-03-31]. https：//www.cde.org.cn/main/news/ viewInfoCommon/4ec3dca752a82347bdf24ad3d3e85113.

[8] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心. 关于发布《药品共线生产质量风险管理指南》的通告[EB/OL].（2023-03-06） [2023-03-31]. https：//www.cfdi.org.cn/resource/ news/15188.html.

[9] 樓双凤， 曹辉， 张闯. 药品共线生产问题分析及建议[J].中国医药工业杂志， 2022， 53（7）： 1062-1065.

[10] 王佳， 袁利佳. 原料药、药用辅料和药包材登记和关联审评管理工作现状及优化建议[J]. 中国临床药理学杂志， 2021， 37（24）： 3397-3400.