丁利回，岳红梅，白雪

兰州大学第一医院呼吸科，兰州730030

肺癌是世界范围内的主要恶性肿瘤，占癌症死亡总数的18%。非小细胞肺癌（NSCLC）是其最常见亚型，占肺癌的80%～85%［1］。约50%的新诊断NSCLC患者年龄在70岁以上，其中18%的患者年龄在80 岁或以上［2-4］。目前，免疫检查点抑制剂（ICI）如抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体、抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体单药治疗或与化学疗法（化疗）联合治疗已成为针对无驱动基因晚期NSCLC 患者的主要治疗方法。临床常用抗PD-1 抗体有Pembrolizumab、Nivolumab 等，抗PD-L1 抗体有Atezolizumab、Durvalumab 等，CTLA-4 单克隆抗体有Ipilimumab、Tremelimumab 等。目前ICI 一线治疗的研究大部分仍处于Ⅱ～Ⅲ期临床试验，并且大部分研究的入组对象有年龄限制，75 岁及以上患者为7%～10%［5-6］。ICI联合化疗在老年NSCLC患者中的有效性和安全性仍然有待进一步明确。目前在安全性方面，免疫相关不良事件（AE）与年龄之间的关联存在很大的争议，临床实践中，ICI 联合化疗可导致治疗相关毒性增高和患者停药率的增加，在老年患者中应谨慎应用。目前尚不清楚基于ICI 的联合治疗是否比非ICI 治疗在老年NSCLC 患者中具有更好的效果。迄今为止，关于ICI 联合化疗的治疗方案已经在未经治疗的晚期NSCLC 患者中展开了研究。现将ICI 联合化疗在老年晚期NSCLC 患者中的应用进展情况综述如下，为指导老年晚期NSCLC 患者治疗方案的选择上提供借鉴。

1 抗PD-1 抗体联合化疗在老年晚期NSCLC 治疗中的应用

Pembrolizumab 是针对PD-1 受体的人源化IgG4抗体，阻断PD-1与其配体PD-Ll和PD-L2的结合，从而杀伤肿瘤细胞。在PD-L1 高表达（肿瘤比例评分TPS≥50%）的患者中，Pembrolizumab已成为首选的一线治疗方案。Nivolumab 是一种可与PD-1 受体结合的人IgG4单克隆抗体，可阻断PD-1 与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1 通路介导的免疫应答抑制，恢复肿瘤特异性T 细胞免疫，改善晚期NSCLC 患者的生存率。

1.1 Pembrolizumab 联合化疗在老年晚期NSCLC患者中的应用

1.1.1 Pembrolizumab 联合化疗在老年无驱动基因晚期转移性非鳞状NSCLC 患者中的应用 KEY⁃NOTE-189研究是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，评价了Pembrolizumab+卡铂/顺铂和培美曲塞化疗与安慰剂+卡铂/顺铂和培美曲塞化疗在未经治疗的无驱动基因的晚期转移性非鳞状NSCLC 患者中作为一线治疗的有效性和安全性，研究结果显示，无论PD-L1 表达如何，Pembrolizumab联合化疗组患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较安慰剂+化疗组均获益［7-8］，表明对于未经治疗的无驱动基因的晚期转移性非鳞状NSCLC 患者，Pembrolizumab 联合化疗相对于单纯化疗能为患者带来生存获益。而在安全性方面，Pembrolizumab 联合化疗和安慰剂联合化疗的患者中，分别有74.1%和69.6%的患者报告了重度AE（3～5 级），表明Pembrolizumab 联合化疗与单纯化疗相比，AE 的发生率并未明显增加。KEYNOTE-189 研究共纳入616 例患者，其中410 例试验组（Pembrolizumab 联合化疗组）患者的中位年龄为65 岁，206 例对照组（安慰剂联合化疗组）患者的中位年龄为63.5岁。随机接受Pembrolizumab 联合化疗的患者中，52%的患者年龄至少为65 岁。在65 岁及以上年龄的亚组分析中，与单独化疗相比，Pembrolizumab 联合化疗组的OS 更长，而PFS 并未改善［9-10］。欧洲药品管理局（EMA）最近根据尚未公布的数据指出，在≥75 岁的未经治疗的无驱动基因的晚期转移性非鳞状NSCLC患者中，接受Pembrolizumab 联合化疗治疗方案可能比单独接受化疗的生存时间更短。

在安全性的比较上，Pembrolizumab 联合化疗组与单纯化疗组相比造成中老年人心律失常、心源性休克等心血管事件和急性脑梗死等脑血管事件发生率增加，而两组中年轻年龄组的心血管和脑血管事件发生率相似。KEYNOTE-189 研究表明，年龄≥75岁的无驱动基因的晚期转移性非鳞状NSCLC 患者中17%的死亡与治疗相关，提示在≥75 岁的受试者中使用Pembrolizumab 联合化疗方案的耐受性和疗效可能受到质疑，但该亚组的样本量少，仅34 例患者，占ITT 人群的9%，可能不足以得出可靠的结论［7-8］。美国一项研究结果显示，使用卡铂+培美曲塞基础上加用Pembrolizumab 治疗的99 例老年（诊断时年龄≥75 岁）无驱动基因的晚期非鳞状NSCLC患者中位OS 为15.5 个月，18 个月OS 率为48.3%，临床获益随PD-L1评分水平升高而增加。

YAN 等［11］发表了一项包含5 487 例患者的基于ICI 联合化疗治疗的8 项试验荟萃分析，结果表明，在以65 岁为截止年龄，ICI 联合化疗治疗在老年NSCLC 患者中与年轻患者疗效一致。然而，接受Pembrolizumab 联合化疗的老年无驱动基因晚期非鳞状NSCLC 患者的PFS 显著短于年轻患者。LIU 等发表了一项包含9 570例患者的14项随机III期临床试验进行的网络荟萃分析（NMA），比较了化疗与ICI 疗法或ICI 联合化疗与单纯化疗的疗效，结果表明，对于年轻患者（＜65 岁，9 项试验，2 877 例患者）和老年患者（＞65 岁，9 项试验，2 826 例患者），Pembrolizumab 联合化疗与单纯化疗相比，Pembroli⁃zumab 联合化疗治疗的年轻患者显示出显著的OS获益，老年患者也显示出OS 获益的趋势，两个年龄类别之间的PFS 获益差异无统计学意义，证实在无驱动基因的晚期非鳞状NSCLC 年轻患者和老年患者组中，Pembrolizumab 联合化疗比单纯化疗更有效。

1.1.2 Pembrolizumab 联合化疗在老年晚期转移性鳞状NSCLC 患者中的应用 全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期Keynote-407研究评价了Pembrolizum⁃ab 或安慰剂联合化疗［卡铂+紫杉烷类药物（紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）］一线治疗晚期转移性鳞状NSCLC 的疗效和安全性［9］，结果显示，无论PD-L1 表达水平如何，Pembrolizumab 联合化疗［卡铂+紫杉烷类药物（紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）］治疗的患者PFS和OS 均获益。在Keynote-407 研究中纳入的559 例晚期转移性鳞状NSCLC 患者中，两组的中位年龄均为65 岁，54.5%的患者至少65 岁（Pembrolizumab+化疗组的范围为29～87岁，安慰剂对照组为36～88岁）。在各年龄组的亚组分析中，Pembrolizumab 联合化疗组在＜65岁的晚期转移性鳞状NSCLC 患者中OS 及PFS 均获益，在＞65 岁的晚期转移性鳞状NSCLC 患者中OS 获益不确定，PFS 获益。值得关注的是，Keynote-407 研究中尚无≥70 岁患者的生存数据［10］，提示在对于年龄≥70 岁的晚期转移性鳞状NSCLC 患者中使用Pembrolizumab 联合化疗方案的安全性和疗效可能受到质疑，但该亚组的样本量少，可能不足以得出可靠的结论。

日本的一项回顾性研究分析了不同年龄段晚期NSCLC 患者选择Pembrolizumab 联合化疗的临床疗效，在多变量分析结果中显示，与非老年晚期转移性鳞状NSCLC 患者（年龄＜75 岁）相比，Pembrolizumab联合化疗治疗的老年晚期转移性鳞状NSCLC 患者（年龄≥ 75岁）的PFS、OS差异无统计学意义，表明无论患者年龄大小，Pembrolizumab 联合化疗治疗的晚期转移性鳞状NSCLC患者PFS和OS均获益。

1.2 Nivolumab 联合化疗在老年晚期NSCLC 患者中的应用

CheckMate 026 是一项开放标签、随机分组的Ⅲ期临床研究，主要探索一线使用Nivolumab 与研究者选择的化疗方案在晚期NSCLC 患者中的疗效，研究结果提示，在PD-L1≥5%的研究对象中，Nivolum⁃ab 联合化疗组、单纯化疗组ORR 分别为26%、33.5%，差异无统计学意义；在PD-L1≥50%的人群中，Nivolumab 联合化疗组、单纯化疗组ORR 分别为34%、39%，差异无统计学意义（OS 为14.4 个月vs 13.2 个月）（HR=1.02，95%CI：0.80～1.30）；结果表明，Nivolumab 联合化疗一线治疗的晚期NSCLC 患者对比单纯化疗者在PFS、OS方面并未获益［12］。

2 抗PD-L1 抗体联合化疗在老年晚期NSCLC 治疗中的应用

Atezolizumab （anti-PD-L1）是人源、IgG1单克隆抗体，阻止PD-L1与PD-1的相互作用，但不影响PD-L2与PD-1的相互作用，其在晚期NSCLC 患者中抗肿瘤疗效明确，在PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的晚期NSCLC患者中，atezolizumab 单药治疗是一线推荐的治疗方案。

IMpower131、IMpower132、IMpower130 和IM⁃power150均为Ⅲ期、多中心、开放、随机临床试验，旨在评估Atezolizumab 联合化疗在晚期NSCLC 中的安全性和有效性。IMpower131 和IMpower132 研究中，观察Atezolizumab 联合标准含铂双药化疗在晚期鳞状NSCLC 及晚期非鳞状NSCLC 中作为一线治疗的效果，其主要研究点OS 均未获取，PFS 达到研究终点；IMpower131 研究中，≥75 岁的患者和65～74 岁的患者OS 及PFS 均获益［13］。IMpower132 研究中，≥65 岁患者的PFS 获益［14］。在IMpower130 试验中，共有724 例晚期非鳞状NSCLC 患者以2∶1 的比例随机接受单药（卡铂+白蛋白紫杉醇）或联合Atezolizumab治疗［10］。两组间的中位年龄相似，Atezolizumab组和对照组的年龄分别为64 岁和65 岁。约40%的入组患者年龄在65～74 岁之间，11%的患者年龄至少为75 岁。在野生型EGFR 和ALK 总体人群中，与单纯化疗相比，Atezolizumab联合化疗的治疗方案延长了5 个月的中位OS，而在65 岁或以上患者亚组中未能获得相同的OS 获益，PFS 获益约为2 个月，但Atezolizumab 联合化疗组PFS 在所有亚组中均优于单纯化疗组。然而，Atezolizumab联合化疗的治疗方案其相关严重AE 发生率几乎是单用化疗的两倍（24% vs 13%），约一半患者发生免疫相关AE（45%）。IMpower150试验入组了晚期非鳞状NSCLC患者共1 040 例，并随机分为Atezolizumab+紫杉醇+卡铂（APC）、Atezolizumab+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗以及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP），在后两组入组的800例患者中，与BCP 组的患者相比，接受免疫—化疗四联治疗（即Atezolizumab+紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗）的患者在所有ITT 人群中均显示出显著的OS获益。在根据年龄进行的亚组分析中，证实了65～74 岁患者的OS 改善，但年龄最大的患者的OS 改善不确切［15-16］。两组患者的中位年龄均为63岁，其中35%的患者年龄为65～74 岁，不到10%的患者年龄至少为75 岁，仅6 例患者年龄≥85 岁。在安全性可评价的ITT 人群中，接受四联治疗的患者中严重治疗相关AE 的发生率较高（57%），ACP 和BCP组分别为43%和49%。

3 抗PD-1 抗体和CTLA-4 抑制剂双免疫治疗在老年晚期NSCLC治疗中的应用

研究表明，CTLA-4抑制剂能够激活抗肿瘤活性的T 细胞，而抗PD-1 抗体能通过肿瘤微环境增强抗肿瘤作用，二者在诱导 T 细胞免疫应答上起协同作用。双免疫药物的联合作用不仅在机制上有理论支持，其在临床实践中也得到了证实。Ipilimumab 是一种阻断CTLA-4 信号传导的人源化免疫球蛋白 G（IgG1）单克隆抗体，可增强T 细胞的活性及增殖，进而起到抗肿瘤作用。目前被证实在恶性黑色素瘤、肾癌、肺癌等恶性肿瘤患者中获益明确。

CheckMate-227 part1 是探索抗PD-1 抗体Niv⁃olumab 和CTLA-4 抑制剂Ipilimumab 双免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究，这种双免疫联合组合已被FDA批准用于肿瘤PD-L1 表达≥1%的转移性NSCLC 患者的前期治疗，首次实现了一线去化疗。在基于PD-L1 表达≥1%的NSCLC 患者中，与化疗相比，双重免疫联合的OS 可显著获益，这一结果在4 年随访时得到证实。而值得注意的是，在本试验中，＞75岁NSCLC 患者（共113 例患者，占比不足10%）OS获益差异无统计学意义［17-18］。另一项Ⅲ期临床研究 Check-Mate-9LA 探索双免疫联合化疗在晚期NSCLC 患者的一线治疗的疗效和安全性，试验组患者联合Ipilimumab、Nivolumab 进行2 个周期治疗。与对照组4 个周期的单纯化疗相比，无论肿瘤PDL1 表达水平及组织学分型是鳞状或非鳞状的NSCLC，双免疫联合化疗者OS 延长了近5 个月。两组719 例入组人群的中位年龄均为65 岁，41%的患者年龄为65～74岁，9.7%的患者年龄≥75岁。65～74 岁患者总生存期获益，但≥75 岁的患者无获益［19］，且其试验组中与治疗相关3～4 级AE 的发生率高于对照组。

4 抗PD-L1抗体、CTLA-4抑制剂双免疫联合化疗在老年晚期NSCLC治疗中的应用

Durvalumab 是一类人源化IgG1 单克隆PD-L1抗体，作为程序性细胞死亡配体（PD-L1）阻断剂，能与肿瘤细胞上的PD-L1 结合，并阻断其与T 细胞及抗原递呈细胞PD-1 的相互作用，从而解除PD-1/PD-L1 介导的免疫抑制，促进T 细胞攻击肿瘤细胞。Tremelimumab 是一类IgG2 单克隆抗体，与PD-1/PD-L1 抑制剂作用在解除“免疫刹车”效应不同，其主要是作用于早期T淋巴细胞活化阶段，通过阻断T淋巴细胞上表达的CTLA-4 与抗原呈递细胞（APC）表面CD80/CD86 的结合从而上调淋巴细胞介导免疫应答过程。

MYSTIC 研究是探索抗PD-L1 抗体联合CTLA-4抑制剂在晚期NSCLC 一线治疗的Ⅲ期研究，与checkMate 227不同的是，在PD-L1阳性（≥25%）患者群体中，与单纯化疗相比，抗PD-L1抗体Durvalumab作为单药疗法及与CTLA-4 抑制剂Tremelimumab 的联合使用未能显著提高初治晚期NSCLC 患者的OS［20］。POSEIDON 试验探究了双重免疫阻断（抗PD-L1 Durvalumab+CTLA-4 抑制剂 Tremelimumab）与化疗联合的三重组合疗法的安全性和疗效。2022年11 月，基于该试验，FDA 批准Durvalumab+Treme⁃limumab+化疗的联合方案用于NSCLC 的一线治疗。POSEIDON 试验是一项随机、开放标签、多中心、全球性的Ⅲ期临床试验，将1 013例无驱动基因的转移性NSCLC 患者，以1∶1∶1 的比例随机分配到Dur⁃valumab 加化疗组（D+CT）、Durvalumab+Tremelim⁃umab+化疗组（D+T+CT）、单独化疗组（CT）三个不同的组中。三组的中位年龄均衡（D+CT 组为64.5岁，D+T+CT 组为63 岁，单独CT 组为64.0 岁）。Durvalumab+化疗方案对比单独化疗，仅PFS 显著改善，无显著OS获益；而双免疫抗PD-L1抗体+CTLA-4抑制剂联合化疗显著改善了PFS 和OS。亚组分析显示，Durvalumab+Tremelimumab+化疗方案用在组织学类型非鳞状NSCLC 的患者中时，患者PFS/OS获益；用于鳞状NSCLC 患者时，患者PFS/OS 获益均未达到统计学意义［21］。由于缺乏特定年龄的生存数据，根据6岁的截止值，双免疫联合化疗联合方案在年轻患者中的作用似乎类似于老年患者，在亚组分析中，实验组优于对照组（D+CT：＜65 岁和≥65 岁的HR OS 分别为0.86 和0.81； D+T+CT：＜65 岁和≥65岁的HR OS 分别为0.79 和0.74）。从安全性来看，双免疫联合化疗组的AE 发生率最高（D+T+CT、D+CT、CT 组3～4 级AE 分别为51.8%、 44.6%、44.4%），但由于治疗相关的AE 导致的治疗中断率并没有显著增加（D+T+CT、D+CT 和CT 组分别为15.5%、14.1%、9.9%）［21］。

总之，免疫治疗是NSCLC 患者初始管理的重要组成部分，在PD-L1 高表达及PD-L1 低于50%的晚期NSCLC 患者一线治疗方案中基于免疫的联合治疗尚未明确是否是最佳治疗方案，在老年晚期NSCLC 患者中精准免疫治疗的选择则更具争议性。目前对于老年患者安全性和毒性数据、对生活质量和功能状态影响的稳健评价仍在不断探索，专门针对老年人的随机对照试验尚未在临床实践中实施，关于老年患者的证据较少，未来需开展更多专门针对老年患者的前瞻性临床试验，以期进一步改善老年晚期 NSCLC患者的治疗现状。