李石耀 姜晓涵 王珺楠 陈 阳 史荣超 孙 涛,△

（1 山东大学附属省立医院疼痛科，济南 250021；山东第一医科大学附属省立医院2 疼痛科；3 医学影像科，济南 250021）

膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA)是一种多因素、累及全关节的慢性疾病[1]，其病理改变涉及关节软骨、软骨下骨、滑膜、韧带和关节周围肌肉等，导致全球卫生服务需求和社会经济负担的大幅增加[2]。疼痛是KOA 的主要症状，也是病人就诊的主要原因，缓解膝关节疼痛、提高生活质量是治疗KOA的重点所在[3]。

多种非手术疗法可用于治疗KOA[4]，包括口服药物、物理疗法、关节腔内注射、神经调控或神经毁损等，但尚无足够的证据表明这些疗法可以完全缓解病人的疼痛。尽管人工膝关节置换术对终末期的病人有效[5]，但仍有一定比例的病人术后遗留持续性疼痛[6]。因此，为KOA 病人寻求更多可供选择的、有效缓解疼痛的疗法至关重要。

关节腔冲洗(joint lavage, JL)通过清除软骨碎屑、含钙晶体、炎症介质等，促进滑膜炎症消退，目前已被用于治疗症状性KOA[7]，其技术包括单针法（潮汐冲洗）、双针法以及关节镜下冲洗[8]。既往研究表明JL 在KOA 治疗中具有缓解疼痛和改善活动功能的效果[9,10]，但也有研究认为JL 并未提供比安慰剂更多的益处[11]，并且临床上存在一部分病人对JL 治疗不敏感。目前关于影响JL 术后疗效的危险因素尚无充分研究，尤其是基于膝关节影像学的分析。近年来磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)因其分辨率高、对关节结构显像良好逐步应用于KOA 的评估[12]，其中MOAKS 评分系统是一种新的MRI 半定量评分系统，在KOA 病人中具有较高的可靠性[13]，目前尚无研究基于这一评分系统探讨MRI 所示的膝关节结构改变对JL 疗效的影响。因此，本研究回顾性分析JL 治疗KOA 病人膝关节疼痛的预后，探索可能影响JL 疗效的基线膝关节MRI 影像学特征，筛选可能最大限度受益于JL 治疗的人群，为临床实践提供参考。

方 法

1.一般资料

本研究通过山东大学附属省立医院医学伦理委员会审核（伦理批号SWYX:NO.2023-126），回顾并分析2019 年4 月至2022 年5 月于山东大学附属省立医院疼痛科住院接受JL 治疗的82 例KOA 病人的临床资料。

纳入标准：①单侧或双侧膝关节疼痛；②符合美国风湿病学会修订的KOA 诊断标准；③接受JL治疗；④临床资料、MRI 影像资料及随访数据完整。对于双侧均有症状的KOA 病例，选择疼痛较重侧膝关节进行评估。

排除标准：①评估侧膝关节既往接受过JL 治疗或膝关节置换术；②其他累及膝关节的病史（如全身性炎性关节病、创伤、感染、结核或肿瘤）；③伴有其他原因引起的同侧下肢痛（如腰椎间盘突出症、糖尿病周围神经病变、动脉硬化闭塞症或隐神经卡压）。

2.关节腔冲洗治疗方法

治疗全程于无菌条件下进行，参考Ayral 等[8]描述的方法进行双针冲洗。病人开放静脉通路，平卧于治疗床，予以心电监护、低流量吸氧，患肢垫高30 cm 使膝关节呈屈曲位。患侧膝关节常规消毒、铺无菌洞巾，穿刺点1%利多卡因逐层浸润麻醉后，取一穿刺针经膝关节髌上囊紧贴髌骨穿刺入关节腔，抽吸见淡黄色关节积液、无新鲜血液，连接输液器，持续注入0.9%氯化钠注射液，另取一穿刺针经内膝眼或外膝眼穿刺进入关节腔，引流出冲洗液，通过调整穿刺针的位置、暂时阻断引流针、挤压膨大的关节腔以及被动活动膝关节等保证冲洗及引流的通畅。每侧膝关节冲洗量为500 ml，冲洗完毕轻轻挤压出关节腔内残余液体。拔除穿刺针，穿刺点无菌敷贴覆盖，弹力绷带加压包扎2 h。治疗完毕观察20 min，无不良反应后返回病房。

3.观察指标

使用数字分级评分法(numerical rating scale, NRS)评分记录病人治疗前、出院时、治疗后1 个月、3 个月和6 个月时膝关节的总体疼痛强度。从0 分（无痛）至10 分（剧烈疼痛）。将NRS 评分的变化量化为NRS 评分下降程度 = [1-（各随访时间点NRS 评分/基线NRS 评分）] × 100%，治疗有效定义为治疗后6 个月NRS 评分下降程度≥50%。统计各时间点不同NRS 评分下降程度的病人比例，分别表示为优秀率（NRS 评分下降程度 = 100%，即NRS 评分 = 0）、良好率（NRS 评分下降程度≥75%）、有效率（NRS 评分下降程度≥50%）、复发率（NRS 评分下降程度 = 0%，即NRS 评分与治疗前相同）。

分别于治疗前和治疗后6 个月采用西安大略和麦克马斯特骨关节炎指数(Western Ontario and McMaster osteoarthritis index, WOMAC)疼痛分量表记录病人不同活动状态下的膝关节疼痛。该分量表包含5 个问题：行走、上下楼梯、睡眠、坐位以及站立时的膝关节疼痛。每个问题的评分范围为0～10 分（得分越高，表明疼痛越严重），总分为0～50 分。

记录病人治疗前和治疗后6 个月非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、阿片类药物等镇痛药物的使用情况，以及随访期间所经历的任何不良事件，包括穿刺相关的神经血管损伤、感染和疼痛加剧等，以及JL 相关的并发症（如化脓性关节炎、血栓性静脉炎或滑膜瘘等）。

4.膝关节MRI 评分

所有病人评估侧的膝关节均采用3.0T 磁共振设备进行成像。扫描序列包括：矢状面和横断面质子密度加权(proton-density-weighted, PDW)快速自旋回波(turbo spin-echo, TSE)脂肪抑制(fat-suppressed,FS)图像，冠状面T2W-TSE-FS 图像，以及冠状面T1W-TSE 图像。使用膝关节骨关节炎磁共振成像评分系统 (MRI osteoarthritis knee score, MOAKS)[14]半定量评估治疗前的膝关节结构改变（见图1）。该评分系统将膝关节分为15 个解剖分区，对不同解剖分区的软骨下骨病变、关节软骨缺损、骨赘、Hoffa 滑膜炎、渗出性滑膜炎、半月板突出、半月板撕裂、交叉韧带撕裂和腘窝囊肿进行评分。所有MRI 图像均由2 位熟练掌握肌骨影像的医师读取，评分存在分歧时通过协商统一最终评分，负责读取图像的医师对病人的临床及随访数据不知情。对膝关节15 个解剖分区行软骨下骨病变评分（每个分区0～3 分，总分0～45 分），14 个分区行软骨缺损评分（每个分区0～3 分，总分0～42 分），12个分区行骨赘评分（每个分区0～3 分，总分0～36分）。Hoffa 滑膜炎、渗出性滑膜炎和半月板突出评分范围各自为0～3 分。半月板撕裂、交叉韧带撕裂和腘窝囊肿均记录为有或无。

图1 MRI 所见KOA 病理改变(A) 冠状位示软骨下骨病变（箭号）和关节软骨缺损（箭头）；(B) 轴位示渗出性滑膜炎（箭号）和骨赘（箭头）；(C) 矢状位示Hoffa 滑膜炎（箭号）Fig.1 Structure changes of KOA detected by MRI(A) Coronal image shows subchondral bone marrow lesions (arrows) and articular cartilage loss (arrowheads); (B) Axial image shows effusion-synovitis (arrows) and osteophytes (arrowheads); (C) Sagittal image shows Hoffa-synovitis (arrow).

5.统计学分析

使用SPSS 25.0 软件进行统计分析。计量资料采用均数 ± 标准差(±SD)表示，计数资料采用频数（百分比）表示。根据数据特点分别采用Friedman 检验、Wilcoxon 符号秩和检验、McNemar检验、Mann-Whitney U 检验和Fisher 精确检验。采用二元Logistic 回归和受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)分析MRI 所示膝关节结构改变与关节腔冲洗疗效之间的关系。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

1.基线特征

本研究最终纳入KOA 病人82 例，女性62 例，男性20 例；年龄41～85 (61.9±8.9) 岁；体重指数(body mass index, BMI) 19.9～33.8 (26.9±3.2) kg/m2；28 例(34.1%)病人合并有高血压病，15 例(18.3%)合并有糖尿病，7 例(8.5%)合并有骨质疏松症；病程1～241 (35.0 ± 44.5)月；左侧15 例，右侧26 例，双侧41 例；治疗前NRS 评分3～10 (6.4±1.7)分，治疗前WOMAC 疼痛评分(24.4±10.7)分。纳入病人的基线特征及MRI 影像学数据见表1。

表1 病人基线特征Table 1 Baseline characteristics of patients

2.NRS 评分及疗效评价

出院时、治疗后1 个月、3 个月和6 个月时的NRS 评分均较治疗前降低（P＜ 0.001）。治疗后各随访时间点的NRS 评分差异无统计学意义。出院时的有效率和良好率分别为75.6%和39.0%，治疗后1 个月时分别为72.0% 和45.1%，3 个月时分别为67.1%和42.7%，6 个月时分别为62.2%和41.5%。出院时的优秀率为26.8%，1 个月时34.1%，3 个月时31.7%，6 月时24.4%。出院时5例 (6.1%)、1 个 月 时6 例 (7.3%)、3 个 月 时15 例(18.3%)、6 个月时18 例 (22.0%) 病人报告NRS评分回升至基线水平（见表2）。在治疗后6 个月内，82 例病人中有2 例接受了第2 次JL，1 例病人接受了关节腔内富血小板血浆注射，16 例病人接受了关节腔内玻璃酸钠注射。

表2 NRS 评分及疗效评价Table 2 NRS score and evaluation of the therapeutic effect

3.WOMAC 疼痛评分及镇痛药物使用

治疗后6 个月时病人行走、上下楼梯、睡眠、坐位以及站立时的膝痛均较治疗前减轻（P＜ 0.001）。治疗前48 例 (58.5%) 病人需服用NSAIDs 缓解膝痛，治疗后6 个月时16 例 (19.5%) 病人继续服用NSAIDs，差异具有统计学意义 (P＜ 0.001)，没有病人报告阿片类药物的使用（见表3）。

表3 WOMAC 疼痛评分及镇痛药物使用Table 3 WOMAC pain score and analgesic medication usage

4.不良反应

所有纳入的病人在治疗后均未报告感染、血肿、周围神经损伤等不良反应，无其他近期或远期并发症的发生。

5.影响预后的单因素分析

治疗后6 个月，82 例病人中有51 例NRS 评分下降程度≥50%（有效组），31 例病人NRS 评分下降程度＜ 50%（无效组）。有效组和无效组的性别、年龄、BMI、高血压病、糖尿病、骨质疏松症、基线NRS 评分和基线NSAIDs 使用率比较差异无统计学意义。病程和基线WOMAC 疼痛评分在两组之间的差异有统计学意义（P＜ 0.05，见表4）。在膝关节MRI 影像学特征方面，Hoffa 滑膜炎评分、渗出性滑膜炎评分、内侧半月板突出评分、外侧半月板突出评分、外侧半月板撕裂、前交叉韧带撕裂和腘窝囊肿在两组之间差异无统计学意义。无效组的软骨下骨病变评分、关节软骨缺损评分、骨赘评分和内侧半月板撕裂较有效组的差异有统计学意义（P＜ 0.05，见表4）。

表4 有效组与无效组的单因素分析Table 4 Univariate analysis of the effective and ineffective group

6.影响预后的多因素分析

将单因素分析中P＜ 0.05 的变量（病程、基线WOMAC 疼痛评分、软骨下骨病变评分、关节软骨缺损评分、骨赘评分和内侧半月板撕裂）纳入多元素二元Logistic 回归分析，结果显示病程 (OR=1.022, 95%CI: 1.003-1.042,P= 0.024)、软骨下骨病变评分 (OR= 1.221, 95%CI: 1.028-1.450,P=0.023) 和关节软骨缺损评分 (OR= 1.272, 95%CI:1.021-1.585,P= 0.032) 是影响JL 疗效的独立危险因素（P＜ 0.05，见表5）。根据ROC 曲线（见图2），病程、软骨下骨病变评分和关节软骨缺损评分对疗效不佳的识别作用差异具有统计学意义，曲线下面积 (area under curve, AUC) 分 别 为0.761、0.795 和0.846。其中，病程预测疗效不佳的截断值为≥27月（敏感度 = 0.645，特异度 = 0.784），软骨下骨病变评分的截断值为≥6.5（敏感度 = 0.677，特异度 =0.784），关节软骨缺损评分的截断值为≥11.5（敏感度 = 0.839，特异度 = 0.686）。

表5 有效组与无效组的多因素二元Logistic 回归分析Table 5 Multivariate binary Logistic regression analysis of the effective and ineffective group

图2 病程、软骨下骨病变评分和关节软骨缺损评分的ROC 曲线分析AUC 分别为0.761（病程）、0.795（软骨下骨病变）和0.846（关节软骨缺损）Fig.2 ROC curve for duration of pain, bone marrow lesion score, and cartilage loss score AUC were respectively 0.761 (duration of pain), 0.795(BML score), and 0.846 (cartilage loss score).

讨 论

JL 的治疗机制主要在于清除可能诱发滑膜炎症的含钙晶体、软骨碎屑和可溶性基质大分子，并伴有扩张关节囊、松解关节内粘连以及降低细胞因子和降解酶对软骨损伤的作用[15]。目前尚无研究确定用于KOA 的最佳冲洗量，不同文献报道的冲洗量各异。在本研究的操作步骤中，一侧膝关节的冲洗量为500 ml。有观点认为只需要最小冲洗量即可清理对临床症状影响较大的关节内晶体，正如Kalunian 等[16]的研究比较了关节镜下充分JL (3000 ml)和最小量JL(250 ml)，两组之间WOMAC 评分的降低并无统计学差异，伴有关节内晶体的病人获得了更大的临床缓解。

本研究中JL 治疗后症状性KOA 病人的NRS评分明显降低，62.2%的病人在治疗后6 个月时疼痛缓解≥50%，并且不同功能活动状态下的膝关节疼痛均显著减轻，同时减少镇痛药物使用率。既往部分研究已经探索了JL 的疗效[9,17]，在接受JL 治疗后，病人的临床症状得到不同程度的改善。Arden等[18]比较了单针JL 与糖皮质激素注射的疗效，发现两者均可显著缓解至少4 周的疼痛，但JL 提供了更持久的益处。甚至在快速破坏性KOA 病人中，JL 也带来了乐观的结果，Burki 等[19]回顾89 例接受双针JL 病人的研究中，58.4%的病人在平均55个月的随访期内免于接受外科手术，膝关节疼痛和功能障碍改善至可以接受的水平。尽管一项荟萃分析结果显示在治疗后3 个月JL 并未提供比安慰剂更多的益处[11]，但我们仍对JL 用于治疗KOA 持乐观态度。一方面，现有关于JL 的临床研究数量较少，且存在样本量较小、冲洗方式异质性较大等问题，仍需进一步研究，另一方面，JL 不良反应罕见、必要时可重复，可与其他非手术治疗相结合，有望成为KOA 多模式治疗的组成部分之一。

多因素二元Logistic 回归分析显示，长病程、严重的软骨下骨病变和关节软骨缺损是JL 疗效不佳的主要危险因素。软骨下骨病变是KOA 病人常见的MRI 表现，其被证明与膝关节疼痛之间存在相关性[20,21]，且这种关系独立于滑膜炎和软骨缺损[22]。Aso 等[23]研究发现KOA 病人膝关节负重区的软骨下骨病变大小与负重性疼痛的强度和变化呈正相关，而与非负重性疼痛无关。此外，软骨下骨病变的形成在一定程度上是由膝关节间室过度负荷和结构变化（如软骨、半月板损伤）引起的负荷再分布所致[24,25]。这提示软骨下骨病变可能在KOA 疼痛的生物力学机制中发挥重要作用。根据Cotofana 等[26]的研究发现，与没有软骨下骨裸露区的病人相比，存在胫股关节软骨下骨裸露区的病人遭受更加频繁、中至重度和负重性膝关节疼痛。最近一项研究表明，在调整了软骨下骨病变和滑膜炎后，软骨缺损仍与膝关节疼痛加重有关，尽管中介效应分析显示这一关联受到滑膜炎恶化的影响[27]。值得注意的是，软骨和软骨下骨的异常可加重渗出性滑膜炎，而滑膜炎通常被认为是膝痛的主要来源[28]。我们推测JL 对软骨下骨病变相关的生物力学疼痛和关节软骨缺损引起的潜在性疼痛作用有限，另一方面，软骨下骨病变和关节软骨缺损在JL 治疗后仍可能促进滑膜炎恶化，这可能是具有上述特征的病人对JL 反应较差的原因。

JL 通过清理关节腔内引起疼痛或滑膜炎症的物质发挥治疗作用。若KOA 的持续性疼痛未得到充分的控制，随着病程延长、关节结构严重病变，滑膜炎似乎不再主导慢性疼痛的感知，此时疼痛灾难化、中枢敏化等多种机制可能发挥主要作用[29]，针对外周炎症的治疗可能难以奏效。相同地是，本研究中滑膜炎评分差异也无统计学意义。然而，就此否认滑膜炎严重程度对疗效的潜在影响还为时过早。既往研究显示Hoffa 影像和渗出性滑膜炎可预测影像学KOA 和加速KOA 的发生[30,31]，更重要地是，由于缺乏随访期间的MRI 资料，尚不能确定在JL 术后滑膜炎是否缓解或加剧。

骨赘是KOA 影像学的基本表现之一，是对异常机械应力的代偿反应，稳定膝关节以承受负荷[32]。从这一角度，骨赘似乎保护关节软骨免受损伤，而目前也缺乏可以证明骨赘促进膝关节疼痛的证据[33]，这一定程度上与本研究的结果类似。另外，本研究中48.8%的病人伴有内侧半月板撕裂，其负面影响亦不容忽视。半月板撕裂往往与KOA 互为因果[34]，其本身亦可导致KOA 相关的临床症状，特别是在行走或膝关节扭转运动时[35]。总而言之，本研究受到样本量较小的限制，KOA 的不同病理改变之间实际上也并非独立，而是相互作用形成恶性循环，后续接受非JL 治疗或第2 次JL 均可能成为混杂因素。因此，即使部分基线MRI 特征在统计学分析结果中无显著差异，也需谨慎解释上述变量对JL 疗效的影响。

综上所述，JL 治疗对KOA 病人的膝关节疼痛治疗有效，长病程、严重软骨下骨病变和关节软骨缺损是JL 治疗后疼痛缓解不佳的独立危险因素。本研究存在的局限性：首先，研究设计为单中心、回顾性研究，偏倚难以避免；其次，本研究只评估了膝关节疼痛症状的临床结局；此外，并非所有符合纳入标准的病人均可获得MRI 图像，且所使用的MOAKS 评分系统是半定量的，这些均可能干扰对结果的判定。未来需要进行大样本量、长期随访的前瞻性研究，以进一步评价JL 的临床应用。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。