潘微微 宋琦睿 连江山

乙型肝炎病毒(HBV)感染影响全球约2.96亿人,是全球肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要病因。据估计,2019年HBV相关肝硬化导致33.1万人死亡,HBV相关HCC死亡人数2019年为19.2万人,比2010年的15.6万人有所增加[1]。根据Polaris国际流行病学合作组织推算,2016年我国一般人群HBV表面抗原(HBsAg)流行率为6.1%,慢性HBV感染者为8 600万[2],约84%原发性HCC均与HBV感染相关,慢性HBV感染者发生HCC的风险是普通人群的25～37倍[3]。多项研究证实抗病毒治疗可明显降低慢性HBV感染者肝纤维化进展和HCC发生率[4]。但大部分患者需长期进行核苷(酸)类似物(NAs)治疗,且停药后病毒学复发率高。《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5]建议,对HBV e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎(CHB)患者,检测不到HBV DNA与HBeAg血清学转换时,若达到HBsAg<100 IU/ml可降低停药后复发风险。对HBeAg阴性的CHB患者则治疗期更长,一般需要检测不到HBV DNA、HBsAg消失和(或)出现乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb),且经过巩固治疗至少6个月后才可考虑停药[5]。即使在接受NAs长期抗病毒治疗的情况下,慢性HBV感染者罹患HCC的风险仍约为普通人群的10倍[6]。CHB临床治愈是慢性HBV感染的理想治疗终点,其不仅可实现患者停药的愿望,还可最大限度降低远期肝硬化、HCC的发生风险。我国香港有研究结果显示,50岁前获得HBsAg清除的无肝硬化患者和普通人群发生HCC的风险相似[7]。NAs治疗临床治愈很难实现,聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)-α单药或联合NAs治疗均可提高临床治愈率,但大多数感染者仍然难以达到临床治愈。这使我们迫切需要研发出高效且安全的全新抗病毒药物或者探索新的治疗方案,从而全面提高所有慢性HBV感染者的临床治愈率,并最大限度地降低慢性HBV感染相关死亡率。

一、CHB临床治愈(功能性治愈)的定义

探索CHB新疗法的目标是实现CHB治愈,从而使患者停止治疗后也无病毒复发和疾病进展的风险。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[8]首次提出临床治愈的概念,其定义为持续病毒学应答且HBsAg转为阴性(简称阴转)或伴有HBV表面抗体(HBsAb)转为阳性(简称阳转)、ALT水平正常、肝组织病变轻微或无病变。2016年,美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会(EASL)召开了有关CHB治疗终点的研讨会[9],将CHB治愈分为完全治愈、临床治愈(功能性治愈)和部分治愈:完全治愈的定义为检测不到所有的病毒蛋白和基因组[包括肝内闭合环状DNA(cccDNA)],是现阶段难以实现的理想终点;功能性治愈的定义为治疗后HBeAg和HBV DNA阴转,HBsAg持续(>6个月)丢失,伴或不伴HBsAg的血清学转换,是一个可实现的理想治疗终点;部分治愈的定义为有限疗程治疗后HBsAg阳性、HBeAg阴性,血清HBV DNA低于检测下限,是HBV治愈过程中可接受的中间终点。实……