赵方圆 陈永花 王卡娜 王春林

浙江大学医学院附属第一医院儿科(浙江杭州 310003)

特纳综合征（Turner syndrome，TS）是由X 染色体部分或全部缺失或X 染色体结构异常所致的一种常见性染色体异常疾病。TS 是人类唯一能存活的染色体单体综合征，发生率在活产女婴中约占1/4000～1/2500[1]。最常见的染色体核型是45,X，其次为嵌合体型，再次为X染色体结构异常（X染色体短臂或长臂缺失、X染色体短臂或长臂等臂、环状X染色体等）[2]。由于核型异常程度及异常核型与正常核型细胞比例的差异，患儿临床表现在不同个体之间差异较大，从无明显特征到多种临床表现并存。典型的临床表现为身材矮小、性腺发育不全等，此外，部分患儿有智力发育落后、颈短、颈噗、后发际线低、肘外翻、两乳头距离增宽等临床症状与体征[3]。继发性自身免疫性疾病是TS 重要的伴发疾病，如自身免疫性甲状腺疾病、乳糜泻、糖尿病、炎症性肠病、幼年特发性关节炎、银屑病、斑秃或白癜风等，且发病风险随着年龄增长而增加，其中以并发甲状腺疾病，特别是自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid diseases，AITD；OMIM#608175）常见，其具体发生机制尚不明确[4]。国内外缺乏针对AITD 与TS 染色体核型之间的关系的系统性研究。本研究回顾性总结本中心93 例特纳综合征患者不同染色体核型与AITD 发病率及甲状腺功能的关系，以提高特纳综合征患者的临床管理水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性总结2013 年3 月—2022 年8 月在浙江大学医学院附属第一医院确诊的115 例TS 患儿临床资料。本研究已获得伦理委员会批准（No.IIT20230244A）。纳入标准：符合TS的诊断标准，确诊后3 年内定期进行甲状腺功能检测，具有完整的病例资料。排除标准：病例资料不完整；确诊后未定期进行甲状腺功能检测。

TS 诊断标准：典型临床表现（身材矮小、第二性征发育不良或骨骼、心血管及泌尿系系统等异常），同时经外周血淋巴细胞培养常规染色体核型分析（550带）明确诊断的X染色体数目或结构异常[2]。AITD诊断标准：甲状腺自身抗体（甲状腺球蛋白抗体及甲状腺过氧化物酶抗体）阳性伴或不伴甲状腺功能异常［甲状腺功能亢进（甲亢）或甲状腺功能减退症（甲减）］[5]。

1.2 方法

通过调阅病历系统，获得TS 患儿的临床资料包括身高、体重、头围、有无特殊面容、染色体核型、性激素、甲状腺功能、骨龄、子宫卵巢B 超。游离甲状腺素（fT4）、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲状腺自身抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb 或抗甲状腺球蛋白抗体TgAb）均采用化学发光免疫法测定。

回顾性分析AITD 初诊时的甲状腺功能情况及确诊后每年进行一次门诊随访，根据出诊时TSH和fT4值评估甲状腺功能的变化，并将其分为以下生化状态。①甲状腺功能正常（TSH和fT4均在正常范围内)；②亚临床甲状腺功能减退（亚临床甲减，正常fT4，TSH 5～10mIU/L)；③甲减(TSH＞10 mIU/L，同时伴fT4低)；④甲亢(TSH＜0.3 mIU/L，同时fT4＞24.4 pmol/L)[6]。对不同染色体核型和不同甲状腺功能状态的患者进行随访数据的评估与比较，以分析其中的异同。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析，将45 XO 嵌合型或其他X 染色体异常TS 患者作为参照组，以确定单体型TS（45，XO）与AITD相关性分析及随着时间推移各核型之间甲状腺功能异常发生率的变化。

2 结果

2.1 一般结果

符合纳入标准共93 例，其中45,XO 型29 例，45,XO嵌合型15例，染色体结构异常49例。初诊时TS 合并AITD 共21 例，其中45,XO 型8 例、嵌合体型1 例、X 染色体结构异常12 例（表1）。TS 未合并AITD共72例。

表1 TS核型分类与甲状腺功能随访情况(n)

2.2 随访结果

患者在确诊AITD时，甲状腺功能正常17例，亚临床甲减1例，甲减1例，甲亢2例，甲状腺功能良好的发生率较高，而甲减和甲亢的发生率均较低；确诊后1、2、3年复查甲状腺功能，测量血清TSH、fT4、TGAb 和TPOAb 水平，以评估甲状腺功能状态随时间的变化，满3年统计甲状腺功能结果，10例甲状腺功能正常，4例亚临床甲减，3例甲减，4例明显甲亢；其中10例甲状腺功能正常患者中有7例甲状腺功能始终正常，1例由甲减转变，2例由甲亢转变（对于初诊甲减患者使用优甲乐治疗，对于初诊甲亢患者采用甲巯咪唑治疗，随访3 年甲状腺功能均正常）。随着时间的推移甲状腺异常发生率明显增加，在初诊时17 例甲状腺功能正常，其中6 例45,XO，3 年后1例甲状腺功能正常，1例亚临床甲减，2例临床甲减，2例甲亢；2例X染色体短臂或长臂缺失患者，3年后1例甲状腺功能正常，1例转变为甲减；9例X染色体的短臂或长臂等臂患者，3年后5例甲状腺功能正常，2 例亚临床甲减，2 例甲亢。由甲状腺功能正常到亚临床甲减3例、甲减3例、甲亢4例，并且各核型的甲状腺功能异常的发生率明显增加，且45X单倍体型组发生甲状腺异常的概率(75%)较其他核型组明显偏高(0%、50%、40%、0%)见表1。

21例TS合并AITD患儿平均年龄为12.1岁（4～22岁）。0～5岁1例，随访3年未见甲状腺功能恶化（0%）；6～10岁3例，随访3年1例甲状腺功能由正常到SH（33.3%）；11～15岁13例，随访3年有7例发生甲状腺功能恶化(53.8%)；＞15岁4例，随访3年有3例发生甲状腺功能恶化(75%)。随着时间的推移甲状腺功能出现了恶化，初诊时年纪越大，甲状腺功能恶化发生率越高。

3 讨论

TS 与自身免疫性疾病的发生率增加有关，尤其是甲状腺疾病[7]。AITD 是器官特异性自身免疫性疾病，最常见表现为自身免疫性甲状腺炎、甲亢[8-11]。女性AITD 发病率较高与性激素水平的作用相关[12]。TS 患者易伴发自身免疫性疾病可能与其雌激素相对不足状态有关[13-15]。早期予以雌激素替代治疗是否会降低AITD 的发生，需要进一步研究。但在Bakalov 等[16]研究结果显示AITD在TS 和核型正常的原发性卵巢功能不全(POI)的女性中都有显著增加，这表明与卵巢功能不全本身相关的因素可能是导致这种自身免疫性疾病的原因。

Kucharska 等[17]分析了女性AITD 发病率较高的原因，强调了不仅有性激素水平的作用，还强调了性染色体相关的遗传因素。TS 合并 AITD的发生率是否与染色体核型相关目前仍存在争议。Grossi等[18]认为TS合并AITD的发生与染色体核型相关，45,XO核型TS合并AITD的发病率最高。Stoklasova等[19]认为孤立X 染色体短臂缺失核型的TS 合并AITD的发病率最高，Xp上的一些基因影响胸腺自身蛋白的暴露和自反应性T 细胞的逃逸，这可以解释TS女孩的AITD风险与核型之间的关联[20-22]。有研究认为长臂等臂X染色体核型的TS合并AITD的发病率最高[23]。

根据回顾性既往研究AITD的发病率，不同研究的发病率可能因患者群体种族、发病年龄或随访时间长短而有所不同[24]。根据年龄和种族的不同，TS患儿AITD的发生率为13%～55%，平均为38%，这一较大范围的波动与病例的选择偏差、患儿年龄及染色体核型的构成不同有关，TS 患儿合并AITD 发生率较正常儿童高出5～10倍[25]。本研究结果显示，TS 合并AITD 发生率为22.6%，平均年龄12 岁，未观察到TS合并AITD更年轻化。

既往报道，TS 患者甲减的发生率在15%～24%之间，TS中甲状腺功能亢进的报道很少[26]。本研究表明，21例TS合并AITD患儿中，其中17例甲状腺功能正常，1例亚临床甲减，1例临床甲减，2例甲亢；患有TS 的女孩在首次诊断为AITD时，甲状腺功能良好的比例明显较高，而显性甲减和甲亢的患病率均较低。随着时间的推移甲状腺异常发生率明显增加，由甲状腺功能正常到亚临床甲减或甲减或甲亢。虽然仅TPOAb和/或ATG-Ab的存在不一定表明甲状腺功能异常，但一旦出现抗体阳性要警惕并定期复查甲状腺功能。

根据TS共识推荐，所有TS患儿应在4岁后每年筛查AITD，每年检查甲状腺自身抗体和甲状腺功能检查。如果甲状腺自身抗体呈阳性，则不需要重复测量，患者应每年进行甲状腺功能随访，以便及早发现从甲状腺功能正常转化为甲减或甲亢的演变并并及时治疗，以最大限度地提高青春期发育，避免可能对生长、智力发育甚至心血管系统造成的影响。在临床中，对于低年龄出现甲状腺功能异常的患儿，应做常规染色体检查筛查TS，尤其对于补充左甲状腺素钠片后甲状腺功能恢复正常但是仍存在生长发育落后的患儿，应考虑合并TS 的可能，以减少误诊及漏诊的概率[27]。