姚强华 王颖超 王 叨 刘玉峰

郑州大学第一附属医院儿童血液肿瘤科（河南郑州 450052）

全反式维甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）和三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）联合化疗方案的应用使急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）患者的预后得到极大改善，初诊成人和儿童APL 的5 年总生存率分别达到85.0%～92.0%和82.7%～91.5%[1-2]。然而越来越多的研究发现，ATRA的应用并未降低APL早期死亡率[3]，这也成为治疗的瓶颈。因此识别并挽救具有较高早期死亡风险的APL患者，使之能长期获益，是值得关注并思考的问题。目前国内外关于成人APL早期死亡的研究报道较多，儿童APL相关文献较少。本研究分析儿童APL 早期死亡的原因及危险因素，旨在为临床早期识别及治疗策略的调整提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013 年1 月至2020 年12 月郑州大学第一附属医院儿童血液肿瘤科连续收治的103 例初诊APL 患儿为研究对象。纳入标准：①年龄≤18 岁；②符合APL 诊断标准[4]，t(15;17)或PML-RARa融合基因至少1项阳性；③无化疗史；④在本院进行诱导缓解治疗。排除标准：因个人原因而非疾病恶化中止诱导缓解治疗者。

根据患儿入院30天内的生存结局分为早期死亡组和生存组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 一般情况包括性别、年龄，实验室检查包括初诊白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体及骨髓穿刺结果。

1.2.2 分组以及相关定义 依据Sanz 预后分层标准[5]，初诊WBC ≥10×109/L 为高危组；WBC＜10×109/L 且PLT＜40×109/L 为中危组；WBC＜10×109/L 且PLT ≥40×109/L 为低危组。依FAB 分型[4]分为经典型以及微颗粒型/变异型（M 3 V）。分化综合征[4]（differentiation syndrome，DS）临床表现包括7 项：不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5 kg，符合2～3 项者属于轻度DS，≥4 项者属于重度DS。

1.2.3 治疗方案 诱导缓解方案：诱导治疗应用ATRA／ATO 或二者联合应用达完全缓解，治疗中根据患儿WBC 酌情应用羟基脲（HU）或柔红霉素（DNR）或小剂量阿糖胞苷（Ara-C）化疗。支持治疗：凝血功能异常者给予冷沉淀或纤维蛋白原输注，维持FIB ≥1.5 g/L；积极输注血小板，维持PLT≥50×109/L；Hb≤60 g/L时输注悬浮红细胞。应用ATRA后，出现或怀疑合并DS者给予地塞米松治疗，必要时ATRA减量或暂停。不进行预防性抗感染治疗，中性粒细胞减少时口服复方磺胺甲噁唑片预防卡氏肺囊虫肺炎。

1.2.4 统计终点及定义 本研究所有患儿随访至入院后30天或患儿发生早期死亡时。早期死亡定义为入院30天内任何原因引起的死亡[6]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以中位数（M）（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法检验。采用二分类logistic回归分析APL患儿早期死亡的危险因素，以向前法（Forward:LR）逐步纳入变量。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间共收治106例初诊APL患儿，其中3例在诱导缓解治疗过程中因个人原因要求回当地治疗予以排除，最终纳入103例。男56例、女47例，中位发病年龄9.0（7.0～13.0）岁。低、中、高危组患儿分别为24例（23.3%）、41例（39.8%）和38例（36.9%）。发生早期死亡13例（12.6%）。

与生存组比较，早期死亡组初诊WBC≥100×109/L、PT延长≥3 s、D-二聚体≥9 mg/L、骨髓早幼粒细胞≥90%、危险度为高危的比例较高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 早期死亡组与生存组临床资料比较

2.2 早期死亡原因分析

发生早期死亡的13例患儿中，男10例、女3例，中位年龄11.0（7.0～14.0）岁，从诊断至死亡的中位时间为4.0（2.0～7.0）d。13例患儿均死于出血，其中颅内出血13例，颅内出血合并肺出血5例；4例合并DS。13例中2例于入院1天内死亡，8例于诱导治疗第1周内死亡，3例于第2周内死亡。11例接受诱导缓解治疗患儿的WBC中位数为112.9（38.8～126.4）×109/L，明确诊断后均接受了包含ATRA在内的联合化疗。其中4例联合应用ATRA和HU；2例联合应用ATRA和Ara-c；3例联合应用ATRA、HU及Ara-c；2例联合应用ATRA和DNR。见表2。

表2 早期死亡APL患儿13例临床资料

2.3 早期死亡危险因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入二分类logistic 回归分析，结果显示，初诊WBC ≥10×109/L（OR=17.27，SE=1.12，χ2=6.47，95%CI：1.92～155.04）是发生早期死亡的独立危险因素。

3 讨论

关于儿童APL早期死亡率，文献报道为3.0%～8.0%[7]。但是由于选择偏移，很多在治疗前已经发生死亡或未曾接受治疗的患儿并未纳入研究，因此早期死亡的实际发生率可能更高[8]。美国国立癌症研究所的监测、流行病学和最终结果数据库中，373 例儿童APL 回顾性分析显示早期死亡率为14.1%[9]。另一项囊括所有符合APL 诊断条件，未对患者进行选择的回顾性研究显示，儿童及青少年APL 的早期死亡率为13.1%[10]，本研究显示儿童APL的早期病死率为12.6%，与之接近。

凝血紊乱是APL 的显著特点，早期出血发生率高，是导致死亡的主要原因[11]。与既往研究报道一致，本研究中导致早期死亡的首位直接原因是出血，颅内出血最为高发，其次为肺出血。出血多发生于2 周之内，以第1 周最为高发。文献报道DS 和感染是导致APL早期死亡的另外两种常见原因[3]。与之不同的是，本研究中13例患儿唯一直接死亡原因均为出血，这可能与患儿多具有较高WBC，发生死亡时间较早有关。发生出血死亡的患儿中4 例合并有DS，提示DS可能加重出血风险。

关于APL 早期死亡危险因素的相关研究报道不少，但目前尚无一致性结论。一项纳入995 例患者的临床研究显示，WBC≥20×109/L是早期致死性出血的独立危险因素[12]。另一项纳入683例患儿的临床研究显示，WBC、体质指数与早期死亡发生相关[7]。还有研究报道体能状态、年龄等与早期死亡发生相关[13]。尽管结论不一，但众多研究结论均提示高白细胞血症是发生早期死亡的最主要危险因素。本研究也显示，WBC ≥10×109/L 是初诊儿童APL 发生早期死亡的独立危险因素。高白细胞血症是儿童APL 的显著特点。一项纳入81 例儿童APL 的研究中，30%初诊患儿WBC＞10×109/L，其中3 例WBC ≥100×109/L[14]。本研究中，38 例（36.9%）患儿初诊WBC ≥10×109/L，其中13 例（12.6%）WBC≥100×109/L。发生早期死亡的13例患儿就诊时WBC 中位数为112.9×109/L。与之相似，相关临床研究中发生早期死亡APL 患儿的WBC中位数为130.8×109/L[15]。降低WBC是降低早期病死率的关键，但对于具有较高WBC者，尤其是初诊WBC≥100×109/L的患儿，治疗上更棘手。白细胞去除术降低外周血WBC 同时会加重凝血紊乱和出血死亡风险，不作为首选治疗方案。细胞毒药物虽然可以迅速缓解高白细胞状态，但亦可使肿瘤细胞短时间内迅速大量破坏，加重凝血紊乱，增加出血致死风险。有临床研究发现，诱导化疗中联合蒽环类药物可减少高WBC 持续时间，降低WBC 峰值，有助于减少早期死亡[16]。但是此项研究中缺乏初诊WBC ≥100×109/L 的患儿，且纳入研究人数较少，故仍需进一步积累病例总结。还有研究者建议对于诊断时WBC计数较高的APL患儿，起始选择应用砷剂，待WBC降至10×109/L时联合ATRA治疗，可相对减缓白细胞的增长速度，减少诱导治疗的不良事件[17]。但相关研究认为早期砷剂联合化疗同样具有较大出血致死风险[18]。因此，探索合适的治疗方案安全有效地降低WBC 是降低儿童APL 早期病死率的关键。

弥散性血管内凝血（DIC）和继发性或原发性的纤维蛋白溶解亢进是APL 出血的根本机制，DIC 相关出凝血指标与APL早期死亡的相关性也受到广泛关注。有文献报道PLT、PT、APTT、FIB、D-二聚体与APL致死性出血相关[19-20]，但多为小样本量临床研究结论，而大样本量临床研究结果则显示DIC 相关出凝血指标与致死性出血发生无相关性[12]。本研究单因素分析显示，PT延长≥3 s、D-二聚体≥9 mg/L与APL早期死亡发生相关，但在多因素分析中该两项因素并不是APL早期死亡的独立危险因素。考虑原因可能为DIC相关出凝血指标与致死性出血发生有一定相关性，但众多因素中异常早幼粒细胞特殊的生物学特性才是导致APL凝血异常的根本。

综上所述，本研究显示初诊儿童APL 仍具有较高早期病死率。死亡的主要原因为出血，以颅内出血最为高发，其次为肺出血。出血多发生于2周之内，以第1 周最为高发。WBC ≥10×109/L 是导致早期死亡的独立危险因素，而WBC ≥100×109/L 时则死亡风险最高。DIC 相关出凝血指标在预测APL 出血相关早期死亡中的价值有限。本研究也存在一些不足之处，儿童APL 发病率低，本研究系单中心研究，样本量少；此外，本中心收治的转诊的危重APL患儿相对较多，这都可能导致研究结果存在一定偏倚。因此，关于儿童APL 早期死亡的研究还需进行多中心、大样本量临床病例统计分析。