马 珏 薛瑞洪 谢金亮 王彦林

1.上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院围产科（上海 200030）；2.上海市胚胎源性疾病重点实验室（上海 200030）；3.上海交通大学医学院生物统计教研室（上海 200025）

由于孕期血容量的增加及胎儿生长对营养物质需求的增加，孕妇容易出现缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）[1]。IDA 更是双胎妊娠的常见合并症，研究发现，双胎妊娠在中孕期铁缺乏发生率约为单胎者的2 倍，在晚孕期贫血发生率达30%～45%[2]，故需密切监测双胎妊娠孕期血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平，并对孕期IDA进行及时干预。但到目前为止，无论对健康或是有并发症的多胎孕妇，关于其贫血程度、补铁剂量及对妊娠结局影响的研究较局限[2-5]，针对妊娠并发症临床结局的研究较多，对围产儿结局的研究相对较少，影响尚不明确。

笔者团队前期研究发现早孕期轻度IDA的双胎孕妇妊娠期糖尿病发生率下降，同时并未增加围产儿不良结局风险[6]。但该研究仅关注妊娠的早孕期，贫血对于晚孕期的不良影响及不同程度贫血、持续性贫血与围产儿不良结局的相关性尚不清楚，故本文进一步对近7年共2 524例双胎妊娠的临床资料进行回顾性分析，旨在研究早孕及晚孕期母体不同血红蛋白水平与双胎围产儿结局的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015 年5 月至2022 年11 月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产前检查及分娩的双胎妊娠产妇的临床资料。纳入标准：分娩孕周≥28周的双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠产妇。排除标准：①初诊未在本院行常规Hb检测或资料不全者；②减胎术后；③单绒毛膜性双胎；④巨幼细胞性贫血、地中海贫血、溶血性贫血、再生障碍性贫血及其他疾病继发引起的贫血；⑤孕前存在内科合并症，如孕前糖尿病、慢性高血压等；⑥流产，分娩孕周＜28 周；⑦因妊娠合并症或其他原因多次住院，期间多次抽血进行血常规检查。

1.2 方法

1.2.1 贫血诊断标准、分组和治疗 所有孕妇绒毛膜性质及羊膜囊类型根据早孕期B超判断及产后胎盘检查证实，确定为双绒毛膜双羊膜囊双胎。所有研究对象均进行孕期定期产检，对所有双胎妊娠孕妇早孕期（第9～14周）及晚孕期（第32～34周）均空腹行血红蛋白（Hb）检测。根据WHO 的推荐及第9版《妇产科学》教科书[7-8]，将Hb＜110 g/L作为贫血的标准，如血清铁＜6.5 μmol/L则诊断为IDA。根据Cochrane 系统综述数据库[9]推荐，将孕期Hb ≥130 g/L 定义为高血红蛋白浓度，根据不同Hb 水平将所有研究对象分为4组：高血红蛋白组（Hb≥130 g/L）、轻度贫血组（100 g/L ≤Hb＜110 g/L）、中重度贫血组（Hb＜100 g/L）和正常组（110 g/L ≤Hb＜130 g/L）。所有孕妇早孕期如发现IDA，则予以常规补充口服铁剂150 mg/d，持续4周后随访，若仍贫血，则继续补铁治疗。没有贫血者，不常规预防应用铁剂。晚孕期检测如发现缺铁性贫血，亦常规补充口服铁剂150 mg/d，持续2～4周后随访。

1.2.2 观察指标及评价标准 收集以下信息：母亲年龄、产次、孕前体质指数和受孕方式，围产儿结局包括早产（分娩孕周＜37周）、分娩孕周、出生体重、新生儿窒息（5分钟 Apgar评分＜7）、围产儿死亡和小于胎龄儿。小于胎龄儿定义为双胎之一的出生体重为相同胎龄正常双胎胎儿的第10百分位数以下[10]。

1.3 统计学分析

使用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。使用多变量logistic回归分析不同孕期Hb水平，孕晚期贫血恢复情况对于围产儿结局的影响。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕母情况

纳入分析2 524 例双胎妊娠孕妇，研究对象入组流程见图1。双胎妊娠中，早孕期平均Hb 为（118.0±10.9）g/L，高于晚孕期的（116.6±13.0）g/L，差异有统计学意义（t=5.10，P＜0.001）。早孕期IDA发生率为22.1%（557例），其中轻度贫血453例、中重度贫血104例；晚孕期IDA发生率为27.7%（699例），其中轻度贫血420例、中重度贫血279例。

图1 研究对象入组流程图

不同孕前体质指数（BMI）组间早孕期Hb 水平差异有统计学意义（P＜0.001），两两比较发现，BMI正常组母亲（18～24 kg/m2）的早孕期Hb水平高于消瘦组（＜18 kg/m2），低于超重组（＞24 kg/m2），差异有统计学意义（P＜0.05）。不同母亲年龄组间晚孕Hb 水平差异有统计学意义（P＜0.05），两两比较发现，母亲年龄≤24岁组的晚孕Hb水平低于其他年龄组，差异有统计学意义（P＜0.05）。经产妇的晚孕期Hb水平低于初产妇，差异有统计学意义（P＜0.05）。自然受孕组的早孕期和晚孕期Hb 水平均低于辅助生殖受孕组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 双胎妊娠孕妇2 524例不同分组早孕期及晚孕期Hb水平比较)

表1 双胎妊娠孕妇2 524例不同分组早孕期及晚孕期Hb水平比较)

注：1)与≤24岁比较，P＜0.05；2)与18～24 kg/m2组比较，P＜0.05

2.2 早孕期及晚孕期Hb水平与围产儿结局相关性

早孕期，双胎妊娠孕妇高Hb（Hb ≥130 g/L）可能增加了新生儿窒息（AOR=2.10，95%CI：1.13～3.87）的发生风险，中重度贫血可能增加了小于胎龄儿（AOR=2.61，95%CI：1.52～4.49）的发生风险。晚孕期，双胎妊娠孕妇高Hb可能增加了小于胎龄儿（AOR=1.39，95%CI：1.09～1.98）的发生风险，中重度贫血可能增加了早产（AOR=1.34，95%CI：1.02～1.79）的风险，轻度贫血可能增加了新生儿窒息（AOR=1.89，95%CI：1.03～3.48）的发生风险。见表2。

表2 多因素logistic回归分析不同孕期Hb水平对围产儿结局影响

与正常Hb组相比，早孕期，其他Hb水平组在分娩孕周、新生儿出生体重方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。晚孕期不同Hb 分组之间分娩孕周、新生儿出生体重差异均有统计学意义（P＜0.05），中重度贫血组分娩孕周、无论双胎中较大还是较小胎儿其出生体重均较正常Hb组低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 孕妇2 524例早孕及晚孕期Hb水平与分娩孕周、出生体重相关性()

表3 孕妇2 524例早孕及晚孕期Hb水平与分娩孕周、出生体重相关性()

注：1)与正常Hb组比较，P＜0.05

2.3 持续贫血组与贫血恢复组间妊娠结局比较

在早孕期，双胎轻度IDA 并未增加不良结局的发生风险（表2）。将早孕期已发生轻度贫血病例（n=453）进一步根据晚孕期Hb 水平是否恢复正常分为：持续贫血组（晚孕期Hb＜110 g/L，n=174）与贫血恢复组（晚孕期Hb≥110 g/L，n=279），对两组孕妇进行妊娠结局的风险分析。多因素logistic回归分析发现，双胎孕妇在早孕期发生轻度贫血，在晚孕期贫血如得到纠正，则新生儿窒息风险可能降低（AOR=0.27，95%CI：0.07～0.97）。同时，与持续贫血组相比，晚孕期贫血恢复组双胎之较大胎儿出生体重较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4、5。

表4 多因素logistic回归分析贫血恢复对围产儿结局影响

表5 持续性贫血组与贫血恢复组Hb水平、分娩孕周、出生体重比较()

表5 持续性贫血组与贫血恢复组Hb水平、分娩孕周、出生体重比较()

3 讨论

本研究通过对本院7 年间双胎妊娠的回顾性病例研究，发现高Hb（Hb≥130g/L）可能增加了新生儿窒息和小于胎龄儿的发生风险。早孕期中重度贫血亦可能增加了小于胎龄儿的发生风险。同时，与孕期持续（早孕至晚孕）贫血双胎孕妇相比，晚孕期贫血得到纠正后新生儿窒息风险降低，且双胎之较大胎儿出生体重较高。

双胎妊娠由于血容量的增加和血液的稀释，两个胎儿需铁量的增加，故较单胎更容易并发IDA。因既往文献对双胎妊娠孕妇贫血与新生儿结局相关性的报道较为有限，且不同的国家地区可能对贫血定义的不同，尤其缺乏针对双胎妊娠贫血的诊断标准。目前仍延用WHO、美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）

及中国的指南，将Hb＜110 g/L作为早孕期和晚孕期贫血的诊断标准[8]。本研究纳入的双胎孕妇，早孕期IDA 的发生率为22.1%，晚孕期为27.7%。相关研究分析了多胎孕妇血红蛋白的纵向变化，发现从早孕期到晚孕期贫血发生率显著增加，分别为8.1%和45.5%[2]。中国妇幼保健协会对全国不同地区的调研发现，双胎早孕期、晚孕期贫血发生率为8.5%和29.3%[11]。因此，鉴于如此高的贫血发生率，双胎妊娠合并贫血是值得关注的高危因素。

本研究发现早孕期和晚孕期高血红蛋白（Hb≥130 g/L）可能增加了新生儿窒息和小于胎龄儿的发生风险。Meta分析的结果也提示孕妇机体高铁水平可能增加低出生体重发生率[12]。然而，目前关于新生儿窒息与孕妇高Hb血症关系的结论较少。

鉴于孕期补铁可能增加孕中晚期Hb 过高的发生率，而孕期高铁状态是妊娠期糖尿病的危险因素，同时高Hb水平对胎儿的生长发育产生不利影响[13]，因此关于孕期是否需要预防性补充铁剂一直存在争议。ACOG目前仍建议在整个孕期使用含铁补充剂，同时建议多胎妊娠的妇女遵循与单胎同样的补铁方案[14]。WHO建议对所有孕妇每天补铁60mg[15]，但英国指南建议仅对贫血孕妇及缺铁高风险的孕妇补铁[16]。我国的最新指南亦建议对诊断明确的IDA孕妇补充元素铁[17]。

本研究发现中重度贫血在不同孕期与小于胎龄儿、低出生体重及早产发生风险增加可能有关，与一些单胎贫血的研究一致，即随着血浆容量的扩充，妊娠期贫血的程度与死产[18]、早产[19]和低出生体重有关[20-21]。鉴于中重度贫血与不良妊娠结局的相关性，仍需重视对双胎中重度贫血（Hb＜100 g/L）的补铁治疗。

笔者团队前期研究发现早孕期轻度IDA的双胎孕妇妊娠期糖尿病发生率下降，同时并未增加围产儿不良结局的发生率[6]，这与相关研究的结论一致，认为孕妇轻度贫血对孕产妇及胎儿可能起到保护作用[22]，但前期研究仅关注了早孕期。有研究发现单胎妊娠中持续性贫血可能与低出生体重及早产有关[23]，但既往研究中鲜有探讨双胎孕妇整个孕期Hb变化与妊娠结局的关系，因此，本研究做了进一步分析，以探讨双胎妊娠持续性贫血及晚孕期贫血纠正对妊娠结局的影响。结果发现，双胎孕妇在早孕期发生轻度贫血，在晚孕期贫血如得到纠正，则新生儿窒息风险可能降低，双胎之较大胎儿出生体重较高。由于孕期持续性贫血可能增加新生儿窒息风险，鉴于此，笔者认为仍需强调对双胎贫血孕妇孕期补铁的必要性，并推荐定期复查血常规，监测Hb，以评估疗效，指导后续治疗。目前我国指南[17]推荐双胎妊娠IDA孕妇口服补铁100～200 mg/d，但未来仍需要多中心大样本的临床研究，以进一步明确双胎IDA孕妇妊娠期的最优补铁量。

本研究样本量大，控制了相关混杂因素，统计分析结果相对可靠，研究者有前期研究基础，发现早孕期轻度IDA的双胎孕妇并未增加早产、新生儿窒息、围产儿死亡和小于胎龄儿等围产儿不良结局[6]；本研究在此基础上进一步探讨贫血对于晚孕期的不良影响及不同程度贫血、持续性贫血与围产儿不良结局的相关性，能获得较为可靠的研究结论。但本研究也有一定的局限性，首先由于研究为回顾性分析，缺乏孕中期Hb数据。另外，血清铁蛋白被认为是反映体内铁储备最具特异性的生化指标[24]，因之前未推荐对孕妇常规行铁蛋白浓度筛查，故本研究部分病例存在数据缺失，但考虑双胎妊娠为IDA 高风险人群，未来可进一步设计相关研究，探讨双胎孕妇铁蛋白、Hb与补铁的关系。

本研究通过对本院7 年间双胎妊娠的回顾性研究，发现对于双胎孕妇，早孕期轻度贫血并未增加不良结局的发生风险，但中重度贫血在不同孕期与小于胎龄儿、低出生体重及早产发生风险增加可能有关。与孕期持续（早孕至晚孕）贫血双胎孕妇相比，晚孕期贫血得到纠正者可能减少新生儿窒息的风险。因此，仍需强调对双胎贫血孕妇孕期补铁及Hb监测的必要性。