储召松,王欣,和梦鑫,金梦云,许秀峰,刘磊,王娜,沈宗霖

忧郁型抑郁症(MEL)是以快感缺失为核心特征的抑郁症亚型[1],国内研究显示MEL患者在临床中占所有抑郁症患者一半以上[2]。既往关于MEL认知功能的研究发现,MEL注意力、工作记忆、视觉学习、执行功能等认知表现较非忧郁型抑郁症(NMEL)更差[3-4],但这些研究主要利用相对主观的神经心理测试方法进行认知评估,缺乏客观指标对其高级神经认知活动进行深入研究。事件相关电位(ERPs)是客观评价个体高级认知功能的神经电生理检测方法,在神经精神疾病的认知功能检测、临床分型以及疗效评估等方面应用广泛[5-7]。既往多数研究结果显示抑郁症患者较健康对照存在P3波幅降低、潜伏期延长[8],但目前对于抑郁症亚型MEL和NMEL的ERPs差异国内研究较少,并且尚不清楚MEL患者ERPs与其临床特征有何关系。因此,本研究将对MEL与NMEL患者ERPs指标进行对比研究,并探究MEL和NMEL患者ERPs指标与临床特征的关系,本次基于客观ERPs的认知功能研究将为揭示二者不同的生物学机制提供一定线索或科学依据。

1 对象和方法

1.1 对象 2011年12月至2014年10月昆明医科大学第一附属医院精神科门诊招募的抑郁症患者。纳入标准:①符合《精神障碍诊断和统计手册》第Ⅳ版(DSM-Ⅳ)重性抑郁障碍的诊断标准,由2名主治以上级别医师使用DSM-IV轴I诊断用定式临床检查手册(病人版)(SCID-I/P)进行诊断;②17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)总分≥18分;③年龄18～60岁;④首次抑郁发作,未接受任何抗抑郁治疗(包括药物、物理和心理治疗)。排除标准:①合并有严重躯体疾病者(心血管疾病、风湿免疫疾病等);②当前或者既往患有神经系统疾病或有脑外伤者;③合并其他精神疾病或目前存在精神病性症状者;④有物质滥用史;⑤因为其他因素不能配合完成ERPs检测。

共有118例抑郁症患者纳入研究。参照Peters等[9]研究方法,MEL诊断标准参考HAMD-17和蒙哥马利抑郁评定量表(MADRS)两种量表部分条目,具体包括:快感缺失(MARDS条目8评分≥4分)或心境无反应性(MARDS条目1或2评分≥5分),且至少有以下3条症状,精神运动性紊乱(HAMD条目8或9评分≥1分)、有罪感(HAMD条目2评分≥1分)、早醒(HAMD条目6评分≥1分)、食欲或体质量下降(HAMD条目12或16评分=2分)。若满足上述评分标准,即MEL组,否则为NMEL组。最终MEL组60例,NMEL组58例。本研究通过昆明医科大学伦理委员会批准,所有受试者自愿参加并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 采用自编病例报告表收集患者一般人口学和临床资料,包括性别、年龄、受教育年限、病程等。使用HAMD-17及MADRS量表评估患者的抑郁症状。

1.2.2 ERPs检测工具 使用美国Nicolet Viking Quest肌电/诱发电位仪进行ERPs检测。参照国际10-20系统法,将参考电极置于双侧耳垂,地线置于FPz点,电极及皮肤阻抗<5 kΩ,将记录电极分别置于患者头部Fz、Cz、Pz位点,3组电极同时记录,分析时间1 s。应用经典“Oddball”范式诱发ERPs,参数如下:靶刺激频率2 kHz,强度75 dB,随机出现概率20%;非靶刺激频率1 kHz,强度75 dB,随机出现概率80%;声音刺激频率每秒1次,持续时间10 ms,灵敏度5 μV,带通低频滤波750 Hz,高频滤波2 kHz,叠加100～150次。

1.2.3 研究流程 ERPs检测在昆明医科大学第一附属医院神经内科神经电生理室进行,检查室安静舒适。ERPs检测由1名中级职称技师负责完成,检测时间为每天上午8:00～11:00之间。实验要求受试者取坐位、全身肌肉放松、闭目、始终保持头脑清醒。正式检测前技师指导受试者掌握检测程序和要求。正式测试时受试者对靶刺激做出按键反应。主要观测指标为Fz、Cz、Pz位点N1、N2、P2、P3潜伏期和P3波幅。

2 结果

2.1 两组一般人口学和临床资料比较 两组受试者性别、年龄、受教育年限和病程的差异无统计学意义。MEL组MADRS总分、HAMD-17总分、焦虑/躯体化因子分、体质量因子分、认知障碍因子分、阻滞因子分及睡眠障碍因子分均高于NMEL组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组一般人口学和临床资料比较

2.2 两组患者ERPs指标比较

MEL组Fz点P3波幅明显低于NMEL组(t=-2.582,P=0.011)。其他ERPs指标两组间差异无统计学意义。见表2。

表2 两组抑郁症患者ERPs指标比较

2.3 MEL组和NMEL组Fz点P3波幅与临床特征的相关性分析

MEL组Fz点P3波幅与患者病程、MADRS总分、HAMD-17总分及各因子分的相关无统计学意义。见表3。

表3 MEL组和NMEL组Fz点P3波幅与临床特征的相关性

3 讨论

ERPs是人脑对外界刺激信息进行认知加工时通过平均叠加技术在头皮上记录到的电位变化,能够反映人脑的高级认知功能。其中,N1和P2波构成ERPs的外源性成分,与听觉感知相关,反映人脑对外界刺激的被动感觉处理过程,易受刺激物理特性影响。N2和P3波构成内源性成分,与人的注意、记忆、智能等相关,反映人脑的认知心理加工过程,不受刺激物理特性影响,是高级认知功能最具代表性的电位成分。不仅如此,研究还表明P3波幅和潜伏期分别反映认知功能的不同维度,波幅反映认知加工过程中认知资源的投入情况和大脑活跃性,潜伏期反映大脑加工的速度或效率[10-12]。P3波幅降低、潜伏期延长就表明相应维度功能下降。

既往研究者针对抑郁症进行ERPs研究时多采用ERPs-P300检测方法,这些研究发现抑郁症患者较健康对照P3波幅降低、潜伏期延长[8],提示抑郁症患者的高级认知功能损害明显。然而目前对于MEL和NMEL患者的ERPs特征尚无一致结论,尤其国内更缺乏相关研究[13]。本次研究结果显示MEL患者Fz点P3波幅相对NMEL患者显著降低,其他ERPs指标两组间差异无统计学意义,表明MEL患者内源性认知功能尤其是认知资源投入以及大脑活跃性较NMEL患者下降,这与本研究中MEL组具有更高认知障碍因子分相印证。然而国外一项针对MEL患者的ERPs研究(采用Go/No-Go任务范式)并未发现两者P300指标存在任何差异[14]。本研究结果与之并不一致,考虑与两项研究实验范式不同以及受试者纳入标准不同有关。本研究进一步将MEL组Fz点P3波幅与认知障碍因子分进行相关性分析,并未发现两者具有相关性,考虑可能是因为HAMD-17认知障碍因子分和P3波幅评估抑郁症患者认知障碍的维度不同,前者反映患者整体认知功能损害情况,而后者主要反映认知资源投入情况和大脑活跃性。ERPs检测具有较高的时间分辨率,但其空间分辨率较低,仅能凭借记录电极位置粗略定位。本研究中Fz、Cz、Pz位点大致对应大脑额叶、中央前回和顶叶。本研究结果显示MEL组较NMEL组仅Fz点出现P3波幅下降,推测MEL患者相对NMEL患者可能存在额叶受损。有研究表明眶额叶皮层体检减小与抑郁症快感缺失有关[15],功能磁共振成像研究发现MEL患者双额上回内侧网络同质性较NMEL患者以及健康对照增加[16],一项小样本结构磁共振成像研究发现MEL患者右侧前辅助运动区体积较NMEL减小[17],这些研究均表明MEL较NMEL存在额叶功能及结构的改变,进一步验证了前述推测。额叶与抑郁症状[15]及高级认知功能[18]关系密切,而该脑区结构和功能的异常改变可能同时参与MEL的发病机制及其认知功能损害的病理机制。

为探究MEL和NMEL患者ERPs指标与临床特征的关系,本研究进一步进行相关性分析。结果显示MEL组和NMEL组Fz点P3波幅与患者病程、MADRS总分、HAMD-17总分及各因子分的相关性均无统计学意义,提示MEL和NMEL患者Fz点P3波幅与患者的病程、抑郁症状严重程度、焦虑/躯体化特征、体质量变化、阻滞等不同维度的临床特征均无明显线性相关,表明Fz点P3波幅可能不受患者病程、疾病严重程度等临床特征的影响,而仅与MEL和NMEL两种不同抑郁症亚型诊断有关。

本研究发现MEL患者Fz点P3波幅较NMEL患者降低,进一步证实MEL认知功能损害相对NMEL更加明显;且MEL组和NMEL组Fz点P3波幅与患者病程、MADRS总分、HAMD-17总分及各因子分均无显著相关性,提示Fz点P3波幅可能是MEL认知功能损害的特征性指标之一。国外一项队列研究显示,MEL受试者相对NMEL受试者罹患痴呆风险显著增加[19]。本研究结果说明利用ERPs对首发未治疗忧郁型抑郁症患者进行认知评估具有可行性,对未来临床中抑郁症认知功能早期评估、干预,从而降低痴呆风险具有一定参考意义。然而,本研究具有一定局限性。首先本研究设计时未纳入健康对照,未对抑郁症与健康对照进行对比分析,但经过单臂的对照研究表明了抑郁症不同临床亚型的认知功能变化有差异[20]。此外ERPs反映认知活动的部分维度,未来研究可以联合多种方法对认知功能不同维度进行更全面测评。最后本研究样本量相对较小,亚组分析是基于MADRS和HAMD-17量表进行的分组,因此该结果需要在更大的样本中结合更精细的分组方式进行验证。总之,本研究结果表明MEL患者和NMEL患者之间认知功能的差异维度主要在认知资源投入和大脑活跃性方面具有显著差异。