夏青春,那万秋,薛凤玲

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统慢性退行性脑病。随着世界人口老龄化的进展,其发病率呈逐年上升的趋势[1]。目前,AD药物治疗疗效欠佳[2],非药物治疗越来越受到临床关注。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种无创、安全且易操作的神经调控技术,已被广泛应用于神经精神领域。已有研究显示,rTMS能够改善AD患者的认知功能[3-4],但是上述研究主要集中在背外侧前额叶皮质(DLPFC)和颞顶叶。目前,比较不同脑区高频rTMS对轻、中度AD患者的认知功能的影响的研究甚少。本研究采用不同脑区、高频rTMS对AD患者进行干预,观察其对轻、中度AD患者认知功能的影响,为AD患者rTMS治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

纳入2018年1月至2020年12月在湖州市第三人民医院住院治疗的AD患者150例,随机分为DLPFC组(49例),颞顶叶组(50例)和假刺激组(51例)。入组标准:符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-5)AD诊断标准[5]和美国神经病学、语言障碍和卒中——老年性痴呆和相关疾病学会工作组(NINCDS-ADRDA)制定的“可能性AD”诊断标准[6];入组前2周未服用任何抗精神病药和抗痴呆药;所有入组患者或家属对本研究知情同意,并签署知情同意书。排除标准: 帕金森病、癫痫、额颞叶痴呆、亨廷顿病或其他病因导致的痴呆;严重的躯体疾病、心脏支架者及安置心脏起搏器、头颅内置有金属异物者;失语、视听力障碍及其他原因等无法合作者;合并其他精神障碍。本研究经湖州市第三人民医院医学伦理委员会批准,全部患者均完成了28 d的认知康复训练,没有脱落病例。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 所有的患者要求是未经治疗的,或者在进入研究前至少有2周的药物清洗期。三组均常规联合应用非典型抗精神病药物治疗,口服奥氮平片(江苏豪森药业集团有限公司,国药准字H20010799),2.5～10 mg/次,1次/d,连续治疗28 d为1疗程。三组均常规联合应用改善认知功能药物治疗,口服多奈哌齐分散片(山东罗欣药业股份有限公司,国药准字H20080381),5～10 mg/次,1次/d,连续治疗28 d为1疗程。

1.2.2 rTMS治疗 ①导航定位: 每个受试者在进行磁刺激治疗前一天晚上在1.5TMRI扫描仪(128个切片)上进行3D矢状面T1加权结构MR扫描。然后在治疗当天接受神经导航靶向程序[7],定位最接近左侧DLPFC和左侧颞顶叶皮质位置的头皮位置为进行磁刺激的位置;②确定静息运动阈值(motor threshold,MT): 通过刺激患者的初级运动皮质确定的,即10次刺激中至少诱发5次对侧拇短展肌可辨识收缩的最小剌激强度[8]。③治疗过程: 三组均采用Magstim Super Rapid刺激仪(Magstim,Shefeld,UK)。DLPFC组:刺激探头安装于左侧背外侧前额叶,线圈为“8”字型线圈,刺激的强度设置为120%MT,频率为20 Hz,刺激时间为2 s,间歇时间为28 s,刺激序列为30个,每次治疗15 min,每日1次,每周5 d,疗程28 d;颞顶叶组:刺激探头安装于左侧颞顶叶,治疗参数、治疗频率同前额叶组;假刺激组:刺激探头安装于左侧背外侧前额叶,治疗参数、治疗频率同前额叶组,但线圈与头皮的角度为90°,实质为假刺激。

1.2.3 认知功能康复训练 三组患者均接受了认知康复训练,认知康复训练是由湖州市第三人民医院康复科的医师和护士进行操作,具体安排及内容如下:入院第1周开始训练,周一至周六下午14:30～15:30进行。周一:定向力训练,包括人物辨别(区分家庭成员与陌生人的照片);时间辨别(教会患者认识时间,然后说出时间,让患者把纸质的时针、分针指向正确的时间);找家训练(木盘一块,上面有不同的动物和各种动物的家,将每种动物送到有自己家的图案前即可)。周二:理解、注意、判断力训练,指导患者从报纸中寻找所需信息,进行物品分类、数字排列、从一般到特殊、假设问题的处理、做预算等逻辑推理训练;下载找不同的图片,陪同患者比较两组图片的不同,难度从低到高过渡;准备标有字母或数字的卡片,陪同患者从中找出特定符号等。周三:生活自理能力训练,主要包括完成日常生活性事物的能力和完成日常生活工具性事物的自理能力,日常生活性事物包括:进食、转移、穿脱衣服、上下楼梯、洗漱、入浴等,进食时可让患者使用粗柄勺子,先完成进食动作,再慢慢完成将饭盛到勺子、送入口中等动作;日常生活工具性事物包括打电话、理财等。周四:户外散步,天晴或阴天就组织患者去医院的院子里面散步,能走路的自己慢慢走,坐轮椅的由护士推着轮椅在院子里面慢慢走;下雨天就在院子的走廊内面慢慢走。周五:记忆力训练,让患者背诵家庭住址、电话号码、唐诗等;通过编简单的故事帮助巩固记忆;让患者回忆年轻时经历的事情;帮助患者识别日常生活用品等;电子游戏训练等。周六:体能锻炼,能够活动的患者可以骑单车、跑步机上跑步、扭腰器、按摩椅及气球等锻炼增强体质;坐轮椅的由护士按摩患者的手脚及活动关节帮助患者被动运动增强体质。所有入组患者的认知康复训练均是按实验设计来进行的,即从星期一到星期六,每天1次,一周6次,连续4周,即28 d为一个疗程,所有的入组患者均完成了全部训练计划。

1.2.4 治疗效果评价 ①在入组时,采用Hachinski缺血指数量表(HIS)排除血管性痴呆,评分≤4分排除血管性痴呆[9];采用临床痴呆评定量表(CDR)评估痴呆程度,CDR=0,表示没有痴呆;CDR=1,表示轻度痴呆;CDR=2,表示中度痴呆;CDR=3,表示重度痴呆。②在治疗前后,采用简易精神状态检查量表(MMSE)和AD评定量表认知分表(ADAS-cog)评估认知功能,MMSE量表:文盲≤17分,小学文化≤19分,中学及以上≤24分表示有认知功能受损,分数越高表示认知功能越好;AD评定量表认知分表:包括四个因子,因子1:记忆和注意力(0～32分);因子2:执行功能(0～20分);因子3:口头言语能力(0～15分);因子4:定向力(0～8分),评分范围为0～75分,分数越高说明认知受损越重。

1.2.5 盲法 研究期间,研究者和患者均不知道接受磁刺激治疗的类型。研究结束时,由双人分别将研究数据录入计算机的数据库,并核对无误后,研究者和统计人员共同第一次开盲,分出A组,B组和C组。在进行数据的统计学分析得出结果后方进行第二次开盲,确定DLPFC组,颞顶叶组和假刺激组。

1.2.6 观察指标 每次治疗前及治疗结束时测血压及心率。分别于治疗前和治疗28 d后,对三组患者进行认知功能评定和进行血常规、肝肾功能、心电图、脑电图等检查。

2 结果

2.1 一般人口学资料比较

DLPFC组:男18例,女31例;轻度27例,中度22例;平均年龄(70.43±6.82)岁;平均受教育年限 (10.12±1.78)年;平均病程(3.31±2.12)年。颞顶叶组:男20例,女30例;轻度29例,中度21例;平均年龄(69.32±7.05)岁;平均受教育年限 (10.23±1.81)年;平均病程(3.11±2.03)年。假刺激组:男19例,女32例;轻度28例,中度23例;平均年龄(70.98±6.74)岁;平均受教育年限(10.31±1.89)年;平均病程(3.97±2.21)年。三组性别、痴呆严重程度、年龄、受教育年限、病程等差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 三组间治疗药物剂量比较

①三组间奥氮平片剂量比较:治疗后,DLPFC组奥氮平片的平均剂量为(4.18±2.13)mg,颞顶叶组奥氮平片的平均剂量为(3.97±2.09)mg,假刺激组奥氮平片的平均剂量为(4.21±2.15)mg,三组间奥氮平片的剂量差异无统计学意义(P>0.05)。②三组间多奈哌齐分散片剂量比较:治疗后,DLPFC组多奈哌齐分散片的平均剂量为(5.14±2.37)mg,颞顶叶组多奈哌齐分散片的平均剂量为(4.98±2.31)mg,假刺激组多奈哌齐分散片的平均剂量为(5.23±2.39)mg,三组间多奈哌齐分散片的剂量差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 三组治疗前后MMSE评分比较

治疗前,三组间MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,三组间MMSE评分差异有统计学意义(F=6.96,P<0.01)。治疗后DLPFC组和颞顶叶组MMSE评分均较组内治疗前明显升高,差异均有统计学意义(t=1.9917、2.4218,P<0.05),而假刺激组MMSE评分较组内治疗前升高不明显,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组治疗前后MMSE评分的比较

2.4 三组治疗前后ADAS-cog总分及各因子分比较

治疗前,三组间ADAS-cog总分及各因子分差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,三组间ADAS-cog总分及各因子分差异均有统计学意义(F=6.18、6.07、6.13、6.22、6.34,P均<0.01)。治疗后,DLPFC组和颞顶叶组ADAS-cog总分及各因子分均较组内治疗前有明显降低,差异均有统计学意义(t=1.9859、2.6119、2.2312、2.3011、2.1307、1.9981、2.2113、2.2571、2.2245、2.1273,P均<0.05),而假刺激组ADAS-cog总分及各因子分均较组内治疗前降低不明显,差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 三组治疗前后ADAS-cog总分及各因子分的比较

2.5 三组治疗后不良反应的比较

在本研究中,三组的不良反应主要有头痛、头部不适、耳鸣、纯音听力障碍等。头痛、头部不适可能与头皮肌肉紧张性收缩有关,停止治疗自行缓解。耳鸣、纯音听力影响通过佩戴耳塞而预防。治疗结束后未发现有癫痫发生。治疗前后心电图、脑电图、肝肾功能无明显变化。每次治疗前后心率和血压等都无明显差异。

3 讨论

AD是一种与年龄相关的渐进性、退行性脑病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,其确切发病机制尚不清楚,一般认为是多因素作用的结果。有研究发现,AD患者早期就出现额叶的功能障碍[10],特别是DLPFC功能障碍,而DLPFC功能障碍会引起认知功能下降[11],同时AD患者早期也会出现皮层萎缩,而萎缩最明显的部位是颞顶叶,特别是内侧海马[12],而海马功能障碍会引起认知功能下降[13]。目前临床上改善AD患者的认知功能多采用益智药物,但药物治疗疗效欠佳,不良反应大[2],近年来非药物治疗越来越受到重视[14]。

rTMS是一种无创、操作简便、安全可靠的新型电生理技术。通过不同频率、不同脑区的刺激来改变大脑局部皮质的兴奋性,改变皮质代谢及脑血流来改善患者脑组织的可塑性促进功能恢复,促进脑部受损网络的重组或修复从而改善AD患者的认知功能[15]。左侧DLPFC高频rTMS主要通过改变左侧DLPFC皮质可塑性来轻微改善认知功能[16];左侧颞顶叶高频rTMS主要通过调制海马的神经元兴奋性来改善认知功能[13],其次通过改变颞顶叶皮质可塑性来轻微改善认知功能[17]。

本研究结果显示:经过4周的高频rTMS治疗,DLPFC组和颞顶叶组MMSE评分均较治疗前明显升高,但颞顶叶组升高更明显;经过4周的高频rTMS治疗,DLPFC组和颞顶叶组ADAS-cog总分及各因子分均较治疗前明显降低,但颞顶叶组降低更明显,与以往研究结果基本一致[16-17]。总之,左侧DLPFC和左侧颞顶叶高频rTMS均可以改善轻、中度AD患者的认知功能,但左侧颞顶叶高频rTMS对改善认知功能效果更好,这可能因为:①轻中度AD患者不同脑区功能障碍所引起的精神症状不一样。②高频rTMS刺激不同脑区,作用机制不一样。

在本研究中,三组的不良反应主要有头痛、头部不适、耳鸣、纯音听力障碍等,停止治疗自行缓解,治疗结束无癫痫发生。治疗前后心率、血压和肝肾功能均无明显差异。这说明高频重复经颅磁刺激治疗轻中度AD患者安全性高。

本研究仍存在一些不足之处,因研究时间只有4周,故远期疗效不能肯定。另外,本研究的样本量不大,在临床上还需收集更多样本资料,延长随访时间。此外,增加治疗时间对AD的作用有待进一步研究。