边静 李敏哲 张咪 高金莹 张凯峰 张宇佳 王孟娟 刘超英

(吉林大学第一医院呼吸科,吉林 长春 130021)

肺癌发病率持续上升,初诊的非小细胞肺癌(NSCLC)患者常为Ⅲ期或Ⅳ期〔1,2〕。放化疗及靶向药物能延长患者生存时间,而不良反应大,迫切需要更加理想的治疗方式。免疫检查点抑制剂(ICIs)利用患者自身免疫系统的力量来对抗癌症〔3〕。细胞毒T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4抑制剂已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗各种癌症〔4〕,紫杉醇为基础的化疗,包括白蛋白结合型紫杉醇和紫杉醇,可能对免疫系统有“启动效应”,并改善对ICIs的反应〔5,6〕。为了寻求更佳的治疗,本研究探讨白蛋白结合型紫杉醇与CTLA-4抑制剂联合治疗NSCLC患者的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2022年5月吉林大学第一医院收治的60例NSCLC患者的临床资料,根据不同的治疗方式,将其划分为研究组和对照组,每组30例。对照组单用白蛋白结合型紫杉醇治疗,研究组采用白蛋白结合型紫杉醇联合CTLA-4抑制剂治疗。白蛋白结合型紫杉醇,1个化疗周期为21 d,每个化疗周期第1、8、15天分别静脉滴注100 mg/m2,30 min内滴注完成,治疗两个周期。观察患者临床症状及体征变化情况。CTLA-4抑制剂用伊匹单抗注射液,200 mg/次,静脉滴注,每周治疗1次,共治疗2 w。研究组男20例,女10例;平均年龄(62.1±7.64)岁;有吸烟史18例;美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分1(0,2)分;腺癌15例,鳞癌13例,其他2例;TNM分期Ⅰ期5例,Ⅱ期17例,Ⅲ期6例,Ⅳ期2例。对照组男19例,女11例,平均年龄(61.3±7.29)岁;有吸烟史14例,ECOG评分1.5(1,2)分;腺癌13例,鳞癌14例,其他3例;TNM分期Ⅰ期7例,Ⅱ期14例,Ⅲ期6例,Ⅳ期3例。两组性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、病理类型和TNM分期无显著差异(P>0.05)。

1.2纳入及排除标准 纳入标准:①经过病理确诊且基因诊断为NSCLC者;②生存时间超过6个月;③未发生远处转移者;④既往未接受过抗肿瘤治疗史者。排除标准:①未签署知情同意书者,拒不配合治疗者;②预计生存期<1年者;③确诊肝肾功能与心功能异常者;④中途放弃治疗者。

1.3观察指标及判定标准

1.3.1临床疗效 世界卫生组织实体瘤临床诊断标准〔7〕的疗效包括:完全缓解(CR):病灶完全消失且持续时间超过4 w;部分缓解(PR):病灶区域的消失比例≥30%且持续时间超过4 w;稳定(SD):于部分缓解与进展之间;进展(PD):病灶区域增加的比例>20%。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2免疫指标 流式细胞仪检测3 ml外周静脉血的血清中CD3+、CD4+、CD8+淋巴细胞的比例。

1.3.3肿瘤标志物 电化学发光免疫法检测5 ml空腹外周静脉血的血清中的癌胚抗原(CEA)和糖类抗原(CA)125及神经元特异性烯醇化酶(NSE)的含量。

1.3.4炎性因子 酶联免疫吸附试验检测3 ml外周血的血清中的白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。

1.3.5毒副反应 观察血小板及白细胞计数情况、恶心呕吐、心肌酶异常、甲状腺功能异常发生。

1.4统计学方法 采用SPSS26.0软件进行t检验、秩和检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 研究组总有效率(76.67%,其中CR 12例、PR 11例、SD 7例)明显高于对照组(50.00%,其中CR 6例、PR 9例,SD 15例;χ2=4.593,P<0.05)。

2.2两组免疫指标水平比较 用药前,两组细胞免疫指标水平差异无统计学意义(P>0.05);用药后,两组细胞免疫指标水平均明显改善,且研究组CD3+、CD4+水平明显高于对照组,CD8+水平明显低于对照组(均P<0.05),见表1。

2.3两组肿瘤标志物指标水平比较 用药前,两组CEA、CA125、NSE水平差异无统计学意义(P>0.05);用药后,两组肿瘤标志物指标水平均明显降低,且研究组CEA、CA125、NSE水平均明显低于对照组(均P<0.05),见表2。

表1 两组细胞免疫指标水平比较

表2 两组用药前后肿瘤标志物指标水平比较

2.4两组血清炎性因子水平比较 用药前,两组IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05);用药后,两组炎性因子水平均明显降低,且研究组IL-6、TNF-α水平均明显低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组用药前后血清炎性因子比较

2.5两组毒副反应比较 研究组毒副反应发生率(23.3%,其中血小板计数减少、恶心呕吐、心肌酶异常各1例,白细胞计数减少、血红蛋白降低各2例)低于对照组(46.7%,其中血小板计数减少、血红蛋白降低各1例,心肌酶异常2例,白细胞计数减少、甲状腺功能异常各3例,恶心呕吐4例),但差异无统计学意义(χ2=3.590;P=0.058)。

3 讨 论

恶性肿瘤的生长和扩散是错综复杂的过程,不仅受肿瘤细胞特性的影响,还受到免疫系统的调控〔8〕,肿瘤的发生过程中,免疫逃逸是一个至关重要的步骤。肿瘤免疫逃逸牵涉到多个细胞和分子之间的相互作用,其中免疫检查点PD-1/PD-L1、CTLA-4起重要作用。ICIs已应用到NSCLC的治疗,使NSCLC的治疗方式发生转变。本研究通过将临床免疫治疗与白蛋白结合型紫杉醇结合,分析治疗优势。紫杉醇具有良好的抗肿瘤的活性,传统紫杉醇难溶于水,需使用聚氧乙基化蓖麻油溶剂和乙醇作为静脉给药的载体〔9,10〕。溶剂导致许多副作用,包括严重的急性超过敏反应和神经毒性〔10〕。白蛋白结合型紫杉醇,以人血白蛋白为载体,是一种新型的纳米制剂〔11〕,可减少紫杉醇制剂相关的毒性〔12〕。白蛋白结合型紫杉醇已在包括欧盟、美国和日本在内的多个国家获得批准,作为晚期不能接受手术和(或)放射治疗的NSCLC患者联合卡铂的一线治疗药物。白蛋白结合型紫杉醇可诱导肿瘤消退并延长小鼠异种肿瘤移植模型的存活时间〔13〕。

CTLA-4是一种位于活化T细胞表面的抑制分子,并且可竞争性抑制B7与CD28的结合,从而阻止淋巴结中初始T细胞激活的初始阶段,因此降低T细胞反应。肿瘤细胞利用这些抑制分子诱导肿瘤耐受和T细胞衰竭〔14〕。CTLA-4抑制剂伊匹单抗,于2011年首次被批准并推荐用于黑色素瘤的治疗〔15〕,本研究选择伊匹单抗注射液进行治疗,验证了联合后的疗效理想,能提高各种细胞免疫学指标并减少肿瘤标记物。免疫逃逸使得NSCLC患者的肿瘤细胞难以被彻底杀灭,伊匹单抗作注射液作为CTLA-4抑制剂,具有高度的肿瘤靶向性,可显著改善化疗在晚期NSCLC治疗中的缺陷,并调节免疫系统的功能,从而提高疗效。伊匹单抗是一种通过抑制CTLA-4功能,抗肿瘤反应的人IgG1单抗,阻断CTLA-4可以增强T细胞的活化和增殖〔15,16〕,提升人体细胞免疫系统对NSCLC病变区域肿瘤细胞的抑制能力,以达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。联合应用CTLA-4抑制剂伊匹单抗和白蛋白结合型紫杉醇,相较于单独使用白蛋白结合型紫杉醇,具有更佳的疗效,可以提升患者的免疫功能,使血管炎性因子和肿瘤标志物的含量降低,整体疗效明显,且安全性高。联合使用白蛋白结合型紫杉醇与CTLA-4抑制剂治疗方案可以让不可手术切除的NSCLC患者获益,同时还能帮助临床医师在治疗NSCLC患者时提供最佳决策。