孟磊 周佩洋 张军 王璞

(襄阳市第一人民医院神经内科,湖北 襄阳 441000)

脑梗死又称脑卒中,是由于多种原因导致脑血管堵塞引起的高致残性、高致命性疾病,在老年患者群体中发病率较高〔1〕。20%～40%的脑卒中患者为进展性缺血性脑梗死,患者在发病后6 h～1 w内虽然经临床溶栓、取栓等脑卒中术治疗,但神经功能损伤及相关症状仍出现渐进性加重〔2〕。脑梗死的病因复杂,其中颅内外大动脉粥样硬化(LAA)是一类重要的致病因素,而我国老年脑梗死患者大多存在颅内LAA〔3〕。我国学者提出了以具有中国人群特征的脑梗死分类方法——CISS分型(CISS),主要根据病因划分为LAA型、心源性、穿支动脉疾病型、其他病因型和病因不明型〔4〕。替罗非班是一种具有可逆性抵抗血小板聚集的药物,我国专家共识也指出该药物在动脉粥样硬化性脑血管病治疗中可获益〔5〕。但目前对于替罗非班治疗LAA型脑梗死,特别是针对经过脑卒中术治疗的老年患者临床研究甚少。本研究旨在探讨替罗非班对LAA型老年患者脑卒中术后的疗效及炎症水平的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入2018年3月至2020年3月收治于襄阳市第一人民医院且接受过机械取栓治疗的老年LAA型脑卒中患者108例。根据治疗方案划分为两组,其中对照组采用常规阿司匹林、氯吡格雷,观察组在对照组基础上术中联合替罗非班静脉泵入治疗,每组54例。所有参与患者及家属知情同意且签署书面知情同意书。观察组平均年龄(68.9±2.6)岁,男33例、女21例,平均体质量指数(BMI)为(24.76±2.45)kg/m2,具有吸烟史37例,饮酒史31例,合并高血压2例,合并糖尿病5例,合并冠心病5例,脑血管损伤在左侧24例、右侧26例、双侧4例。对照组平均年龄(69.1±2.6)岁,男34例、女20例,平均BMI(24.59±2.67)kg/m2,吸烟史36例,饮酒史32例,合并高血压4例,合并糖尿病3例,合并冠心病3例,脑血管损伤在左侧27例、右侧24例、双侧3例。两组临床资料无明显差异(P>0.05)。纳入标准:①符合《2018年中国缺血性脑卒中诊断与治疗指南》中CIS的诊断标准〔6〕;②经头部CT、磁共振成像(MRI)等影像学确诊资料确诊为LAA型脑卒中;③患者临床资料完整且意识尚清楚。排除标准:①对阿司匹林或替罗非班过敏;②既往发生过脑卒中、脑出血;③合并严重代谢性疾病、心血管疾病等基础疾病;④合并急性或慢性感染性疾病。

1.2治疗方法 所有患者常规给予抗动脉粥样硬化、建立侧支循环等对症支持治疗。其中对照组在此基础上口服阿司匹林片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J20130078,规格:100 mg/片),100 mg/次,1～2次/d同时使用氯吡格雷75 mg,瑞舒伐他汀钙片或者阿托伐他汀钙片;观察组加用盐酸替罗非班注射液(欣维宁,远大制药有限公司,国药准字H20041165),先静推4～6 μg/kg替罗非班治疗30 min,然后持续4～8 μg/(kg·h)静脉泵入,连续注射3 d。

1.3Barthel指数(BI)评分 于治疗前与治疗后14 d分别测定患者BI评分。BI评定量表总分为100分,包括对患者的日常进食、洗澡、修饰、穿衣、排便控制能力、排尿控制能力、如厕、床椅转移、平地行走及上下楼梯共10个方面进行评分。每项划分为完全独立、需部分帮助、需极大帮助、完全依赖4种等级,评分越高代表该项生活自理能力越强,总分越高代表患者独立生活能力越强。

1.4美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分 于治疗前与治疗后14 d分别测定患者NIHSS评分。NIHSS评分范围0～42分,包括对患者意识水平、凝视功能、视野大小、面瘫情况、上肢运动、下肢运动、肢体共济失调情况、感觉、语言、构音障碍、忽视共11个方面进行评分,评分越高代表该功能障碍越严重,总分越高代表患者神经功能障碍程度越严重。

1.5改良Rankin量表(mRS)评分 于治疗前与治疗后14 d分别测定患者mRS评分。mRS评分范围0～5分,0分:患者无任何症状;1分:患者有一定症状但无明显功能障碍;2分:患者有一定肢体功能障碍,但能独立生活;3分:患者存在中度肢体功能障碍,部分日常活动需他人帮助,能独立行走;4分:患者存在中重度肢体功能障碍且不能独立行走,日常生活需人照顾;5分:患者存在严重肢体功能障碍,大小便无法自理,日常生活完全需要依赖他人。

1.6血清学指标 分别于治疗前与治疗后14 d抽取外周静脉血5 ml,测定患者高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(Lym),并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)。

1.7炎症因子检测 分别于治疗前和治疗后14 d抽取外周静脉血3 ml,在室温下以1 200 r/min离心10 min获得上层血浆。在全自动生化分析仪中测定高敏C反应蛋白(hs-CRP)及肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度。白细胞介素(IL)-8表达水平通过双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒(武汉伊莱瑞特生物科技有限公司,货号:E-EL-H6008)测定,所有操作严格按照试剂盒说明书操作,并在酶标仪上通过OD值计算浓度。

1.8临床疗效 (1)临床疗效评价标准:根据《2018年中国缺血性脑卒中诊断与治疗指南》中疗效标准:NIHSS减少超过90%为治愈;NIHSS减少46%～90%为治疗显效;NIHSS减少18%～45%为治疗有效;不符合上述情况判定为治疗无效。统计两组住院治疗期间不良事件发生率。(2)住院时间:以患者成功行脑血管溶栓术当日为起始时间,至患者出院或自动出院当日。

1.9统计学分析 采用SPSS23.0软件进行t检验、χ2检验、秩和检验。

2 结 果

2.1两组BI评分对比 治疗前观察组与对照组BI评分无显著差异〔(57.15±12.72) vs (54.22±10.86)分;t=1.286,P=0.201〕。治疗后,观察组与对照组均明显高于治疗前〔(73.67±12.96)分、(67.98±14.56)分;t=6.685、5.567,均P<0.001〕观察组显著高于对照组(t=2.143,P=0.034)。

2.2两组NIHSS评分对比 治疗前观察组与对照组NIHSS评分无显著差异〔(14.26±2.09) vs (13.65±2.90)分;t=1.257,P=0.212〕。治疗后,观察组和对照组〔(6.11±1.31)分、(7.50±1.55)分〕显著低于治疗前(t=24.228、13.755,P<0.001),且观察组显著低于对照组(t=5.023,P<0.001)。

2.3两组mRS评分对比 治疗前观察组与对照组mRS评分差异无统计学意义〔(3.13±0.67) vs (3.02±0.63)分;t=0.885,P=0.378〕。治疗后两组较治疗前均显著降低(t=4.945、3.975,均P<0.001),但观察组和对照组间无显著差异〔(2.28±1.07) vs (2.39±0.98)分;t=0.563,P=0.575〕。

2.4两组清学指标变化对比 治疗后两组HDL-C和Lym水平均显著升高,NEU和NLR水平均显著降低(P<0.05),且观察组各指标变化更显著(P<0.05),见表1。

表1 两组治疗前后血清学指标对比

2.5两组炎症因子水平对比 治疗后两组血浆hs-CRP、TNF-α及IL-8表达水平较治疗前显著降低(P<0.05),且观察组hs-CRP和IL-8水平降低更显著(P<0.05),见表2。

表2 两组治疗前后炎症因子水平对比

2.6两组临床疗效对比 观察组治愈率(18.52%)显著高于对照组(5.56%;χ2=4.285,P=0.038),总有效率(96.30%;其中无效2例、有效18例、显效24例、治愈10例)高于对照组〔90.74%;其中无效5例、有效21例、显效15例、治愈3例〕,但差异无统计学意义(χ2=1.375,P=0.241)。

3 讨 论

老年LAA型脑梗死患者尽管通过应用重组纤溶酶原激活剂静脉溶栓、机械取栓及植入支架等脑卒中术可改善相关症状,但仍有部分患者会出现血栓复发、恶性水肿等不良事件,对于患者神经功能、运动功能及生活质量的改善并不显著〔7～9〕。目前认为LAA型脑卒中的病理生理过程包含免疫系统持续激活、氧自由基生成过多、免疫炎症水平异常升高等〔10〕。此外,LAA的形成、血小板异常激活凝集导致血管堵塞或狭窄、不稳定栓子反复脱落也是其发病的重要基础〔11〕。替罗非班作为可以通过阻断GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原相结合进而抑制血小板聚集及血栓形成,且具有改善血管内皮功能的作用〔12〕。2018年美国ADA/ASA指出在早期关键的24 h内予以脑卒中患者替罗非班治疗可有效提高临床收益〔13〕。目前临床中通常先给予替罗非班负荷剂量5～10以快速发挥抗血小板聚集作用,由于其半衰期较短,因此需调整为低剂量并持续给药。在停药4 h后血小板的聚集功能可得到迅速恢复,因此该药在阻止血栓形成的同时未显著增加出血发生率,具有较高安全性〔14〕。本研究结果证明,脑卒中术后应用替罗非班具有安全性,且一定程度上能提高治疗效果。且相比于常规术后抗凝、营养神经治疗,替罗非班更显著改善了患者神经功能、提高患者生活质量。

此外,炎症在LAA的发生发展过程中也发挥重要作用。以往研究表明多种炎症因子会诱导炎症级联反应并加重脑组织缺血、缺氧及损伤程度,进而严重影响患者预后及恢复〔11,15〕。CRP是促进单核细胞释放炎症因子、加速血栓形成的重要因素。外周血中CRP水平升高被证实与动脉粥样硬化斑块进展及破裂显著相关,也是患者死亡风险的预测因子〔16,17〕。脑卒中发生后,中性粒细胞会产生大量一氧化氮并诱导神经元凋亡,进一步引起脑组织水肿及血脑屏障破坏;淋巴细胞虽然发挥适应性免疫作用,但在持续应激刺激下内源性皮质醇会抑制淋巴细胞活性并削弱其抗炎作用〔18,19〕;相比于中性粒细胞计数及淋巴细胞计数,NLR能更全面反映患者炎症和血栓情况的指标,临床中常用于评估脑卒中进展及患者预后。以往研究表明NLR不仅可用于预测脑卒中患者动脉粥样硬化斑块的易损性,也是脑卒中术后患者神经系统功能恢复的重要预测指标〔20,21〕。HDL-C是参与LAA型脑卒中发生发展的重要指标,以往研究表明,较高水平的HDL-C可通过减少动脉粥样硬化斑块泡沫细胞中的胆固醇而发挥抗炎作用〔22,23〕。本研究结果表明,替罗非班可显著降低脑卒中术后老年LAA型脑梗死患者体内炎症水平,更有利于患者神经功能恢复和预后。