张立欣,胡小丽,赵丽娜,班灵英,陈霞*

(贵州医科大学附属医院 超声中心,贵州 贵阳 550004)

血友病A(haemophilia A,HA)是因凝血因子Ⅷ(blood coagulation factor Ⅷ,FⅧ)缺陷的X染色体隐性遗传的凝血功能障碍所致的先天性出血性疾病,据国际血友病联盟(World Fedration of Hemophilia,WFH)统计,发病率约为 1/5 000[1]。根据血友病的诊断标准[2-3],以降低的FⅧ活性大小[4-6]将血友病患者分为重型(FⅧ<1%)、中间型(1%～5%)及轻型(>5%～40%)[7]。HA患者临床表现与FⅧ降低的情况基本一致,轻型患者出血较少、对骨关节的破坏较轻,重型患者幼儿时期即可出现自发性出血、对骨质的破坏程度较严重[8]。评估HA患者关节软组织及骨软骨破坏和骨关节畸形的程度[9],WFH推荐的首选超声评估系统为超声半定量评估系统(haemophilic early arthropathy detection with ultrasound,HEAD-US),在此基础上李军等[10]提出了更适合我国HA患者优化的HEAD-US(HEAD-US in China,HEAD-US-C),该评分指标包括不同关节的滑膜增厚程度、含铁血黄素沉积、关节腔积液的深度、纤维隔膜的有无、骨软骨的破坏程度及滑膜增厚伴血管增生情况,但各评价指标对评分的影响及对临床分型的评估意义鲜有报道。因此,本研究通过男性HA患者的超声检查情况,分析HEAD-US-C评价指标与总评分及FⅧ活性检测结果的相关性,找到某些对关节评估影响更大的评价指标与临床分型的相关性,为临床诊疗提供更加可靠的影像依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2020年8月—2022年11月就诊的1～30岁男性HA患者,要求临床实验室检查确诊为HA、且能配合研究者完成超声评估。排除标准:(1)临床资料收集不全者;(2)有手术史的患者,如滑膜切除术、关节置换术、截肢术;(3)有合并其他关节疾病者,如痛风性关节炎、类风湿性关节炎;(4)银屑病、系统性红斑狼疮等引起关节改变者;(5)不能配合检查体位者;(6)关节外伤较严重,活动受限者。共纳入HA患者130例、780个关节(包含踝关节、肘关节及膝关节);根据血友病诊断与治疗中国专家共识(2017 年版)及HA诊疗指南(2022版)[4-5],以降低的FⅧ活性分为轻型(n=39)、中间型(n=31)及重型组(n=60),年龄分别为(10.44±4.79)岁、(9.35±5.75)岁及(10.02±6.22)岁,3组患者年龄比较差异无统计学意义(F=0.311,P=0.733)。本研究经医院伦理委员会批准(2021123),所有患者或家长对本研究均知情并取得了同意。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料收集 记录3组HA患者基本信息,包括姓名、性别、年龄、FⅧ 因子活性、关节异常情况等信息。

1.2.2超声检查条件 选择飞利浦彩色多普勒超声诊断仪器IU22进行二维超声和彩色多普勒血流成像检查。选用高频线阵探头,频率为5 MHz～13 MHz,在肌骨超声(musculoskeletal ultrasound,MSKUS)模式下进行标准化切面扫查,根据患者的实际情况对深度、焦点、增益及取样框大小进行调节,仪器调节至彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging,CDFI)时,设置被优化为750 Hz～1 200 Hz的脉冲重复频率和1个低壁滤波器,颜色增益被上调至刚刚出现噪声时的水平以下,标准的扫描方案是基于国际预防研究组(International Prophylaxis Study Group,IPSG)[11]提出的标准。

1.2.3肌肉骨骼超声检查 所有入选患者均严格遵照肌肉骨骼系统超声标准化指南[12-13],由一位副主任超声医师采用二维超声检查3组患者的双侧踝关节、膝关节及肘关节的渗出,观察纤维隔膜、滑膜厚度、含铁血黄素沉积及骨软骨改变情况,采用CDFI检测滑膜增厚伴血管增生情况。

1.2.4HEAD-US-C评分 收集“1.2.2”和“1.2.3”项下的检测结果,参考HEAD-US-C评分标准[9]进行评分。(1)渗出(关节积液或积血)为:0分=无(<2 mm),1分=少量(2～<5 mm),2分=中量(5 mm～<10 mm),3分=大量(≥ 10 mm)。(2)纤维隔膜:0分=无,1分=存在。(3)滑膜厚度(正常值<1 mm):1 mm～<3 mm、3 mm～<5 mm及≥5 mm分别计1、2及3分。(4)滑膜增厚伴血管增生:1分=少于3处血流信号,2分=3处以上血流信号。(5)含铁血黄素沉积:0分=无,1分=少量(≤5 mm),2分=中量(>5 mm～<10 mm),3分=大量(≥10 mm)。(6)软骨改变:1分=回声稍增强、表面毛糙,2分=轮廓不规则,3分=钙化。(7)骨侵蚀(形状不规则的骨皮质破坏):0分=无,1分=存在。(8)骨赘(关节边缘的骨质增生形成):0分=无,1分=存在。(9)骨重建(关节面不规则和不一致):0分=无,1分=存在。(1)～(9)所有项目之和为HEAD-US-C总评分;为了方便记录,将(6)～(9)进行骨改变汇总[9]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 HEAD-US-C评价指标

不同分型的HA患者MSKUS检查结果显示(表1),共检查780个关节,膝踝肘关节分别260个,HEAD-US-C评价指标超声检出率用[n(%)]表示,膝关节的滑膜厚度、骨软骨改变、滑膜增厚伴血管增生及踝关节的滑膜厚度的检出率较高,检出膝关节滑膜增厚197例(75.8%)、骨软骨改变175例(67.3%)、滑膜增厚伴血管增生181例(69.6%),踝关节的滑膜增厚70例(58.3%)。不同分型的HA患者膝关节滑膜厚度、含铁血黄素沉积、骨软骨改变、滑膜增厚伴血管增生评分比较,差异有统计意义(P<0.05);踝关节滑膜厚度、含铁血黄素沉积、滑膜增厚伴滑膜血管增生评分及肘关节的含铁血黄素沉积评分比较,差异有统计意义(P<0.05)。

表1 不同分型HA患者膝、踝及肘关节的HEAD-US-C评价[n(%)]

2.2 HEAD-US-C各评价指标与总评分的相关性

采用Spearman分析所有HA患者的HEAD-US-C各评价指标与总评分的相关性,结果显示(表2),所有评估指标与总评分呈正相关,其中滑膜厚度、骨软骨改变及滑膜血管增生与总评分的相关性较高(P<0.05);踝关节的渗出、纤维隔膜评分与总评分未见明显相关关系(P>0.05);HEAD-US-C各评价指标与FⅧ因子活性呈负相关,其中膝关节滑膜厚度、骨软骨改变及滑膜血管增生与FⅧ因子活性的相关性较高(P<0.05),膝关节含铁血黄素、踝关节的纤维隔膜、肘关节渗出及纤维隔膜评分与FⅧ因子活性未见相关关系(P>0.05)。

表2 HA患者HEAD-US-C各评价指标与总评分及FⅧ因子活性的Spearman分析

3 讨论

HA主要的病理学特征是反复发作的关节出血,是造成HA患者终身痛苦和残疾的主要原因[14-15]。HA的病理改变表现为关节反复出血导致大量铁和含铁血黄素沉积,当超过滑膜的分解吸收能力时,就会产生大量的蛋白酶和促炎因子,出现滑膜增殖[16-18],引起滑膜缺氧,促进滑膜新生血管的形成,引发再出血[19-20];同时关节软骨细胞凋亡和细胞外基质降解及纤溶系统激活亦可引发出血,打破成骨细胞和破骨细胞之间的平衡,导致骨质破坏[21]。由此可见,反复出血造成了HA患者的关节滑膜增殖、滑膜新生血管及骨质破坏等病理改变,甚至有研究显示无任何临床出血记录的患者亦存在相同的病理改变[22]。MSKUS可以对HA患者病理过程中出现的滑膜增殖、滑膜新生血管及骨质破坏进行比较可靠的检查,目前已被美国风湿病学会推荐作为评估疾病活动的检查方法广泛应用于风湿病学、骨科及运动医学中[23]。

本研究中130例HA患者均进行了MSKUS二维及CDFI检查,不同分型患者比较发现关节破坏越严重,超声表现越明显,检出率也就越高,其中滑膜增厚、骨软骨改变及滑膜增厚伴血管增生的检出率较高,尤以膝关节较明显。通过Spearman分析HEAD-US-C各评价指标与关节总评分的相关性,发现有统计学意义的相关性指标中,检出率较高的滑膜厚度、骨软骨改变及滑膜增厚伴血管增生评分与总评分呈正相关,且相关性较高;与FⅧ因子活性呈负相关,相关性由高到低为膝关节>踝关节>肘关节。由此可见,关节评分越高,FⅧ因子的活性越低,关节破坏越严重,超声检查的检出率也就越高;HA关节的滑膜厚度、骨软骨改变及滑膜增厚伴血管增生的评分较其他评价指标更能影响HEAD-US-C评估结果,与其它关节相比,作为承重性和活动性较大的膝关节HEAD-US-C评估结果更能反映HA患者病情的严重程度,结合FⅧ因子活性,可以更好地指导临床医生对病情的判断。

本研究仅限于FⅧ活性检测异常的病例,未进行金标准MRI影响检查对比,所得出的研究结果有限,且并未追踪患者的治疗情况,在今后的研究中将纳入正常患者及进行临床治疗的相关性分析,并应用超微血流成像和超声造影等更加敏感的超声成像技术[24],为检出早期、潜在可逆的结构变化,预测疾病的进展提供更多的影像依据。

综上,HEAD-US-C评价指标中滑膜厚度、骨软骨改变及滑膜血管增生对HA患者临床分型的评估意义更大,且与HA临床分型有一定的相关性,可以较准确的评估骨关节的破坏,超声医生在对HA患者进行检查时应重点关注关节滑膜厚度、骨软骨改变及滑膜增厚伴血管增生,这对指导HA临床早期干预及患者预后有比较重要的意义。