王 瑜,李 伟,季春艳,银竟锟 ,吴强鹏,沐回凯

(攀枝花学院附属医院 a.超声科,b.内分泌科,c.心内科,四川 攀枝花 617000)

代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是心功能损害的高危因素之一[1]。所涉及的血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、血压升高等代谢异常现象相互关联,损害心肌功能,最终导致心功能下降[2]。MS患者心肌损害的临床表现复杂多样,研究证实部分早期未发展成高血压、糖尿病的MS患者就已检测出心肌细胞损伤[3, 4]。而即使血压、血糖控制尚可,部分MS患者仍可能出现心肌损害[5]。目前,左室舒张功能减低(left ventricular diastolic dysfunction,LVDD)被认为是心功能衰退的最早期临床表现。由于LVDD患者的心肌已经出现不可逆转的损伤,因此临床干预只能够缓慢疾病的进展,但不能实现逆转[6]。随着超声技术的进步,斑点追踪超声心动图(speckle tracking echo cardiography,STE)被证实可早于常规超声发现亚临床的心肌损害,而亚临床期的有效干预可显著降低LVDD的发病率[7]。然而,STE结果易受图像质量的影响,且需要人为操作,存在难以避免的误差[8]。因此,单凭STE难以客观、精准地预测MS患者心功能减退的风险。而基于多参数建立的列线图模型可有效弥补单一指标预测的缺陷。本研究计划建立多参数列线图预测模型,以识别可能出现心功能减退的高危MS患者,使之有机会接受早期干预来延缓甚至阻止其进展为LVDD。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2020年10月至2022年10月在我院接受诊疗的511例MS患者的病历资料。MS的诊断参照中华医学会糖尿病学分会诊断标准[9]。纳入标准:①就诊期间接受心脏超声检查,且左室射血分数(LVEF)>55%;②年龄≥18岁;③临床资料完整。排除标准:①患者存在既往心脏疾病史,冠状动脉粥样硬化性心脏病、原发/继发心肌病、瓣膜病变、心包病变、心房颤动、安装起搏器、先天性心脏病等;②合并可导致LVDD的其他疾病,包括恶性肿瘤、全身免疫性疾病、严重肝肾功能不全、贫血、甲状腺功能异常、肺功能异常等。采用随机数表法将其按7∶3比例分为训练队列和验证队列,训练队列369例患者用于建立列线图模型,验证队列142例用作模型的外部验证。本研究获我院伦理委员会批准[伦理(批)第2022-12-029号],所有参与者均知情同意。

1.2 资料收集记录患者入院时记录的基线资料,包括性别、年龄、体重指数(BMI)、腰围、收缩压和舒张压、吸烟史、饮酒史、合并症数量(高血压、糖尿病、脂肪肝)及血液学指标,包括:空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。

1.3 超声心动图检查采用SIEMENS ACUSON SC2000超声诊断仪(4V1c探头,1～4 MHz)进行超声心动图检查以及图像分析。受检者左侧位,平静呼吸。常规行二维、M型和多普勒检查。常规心脏检查指标包括左心房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVDd)、左室收缩末期内径(LVDs)、左室后壁厚度(LVPWT)和室间隔厚度(IVST)。采用双平面Simpson′s法测量并计算左心房容积指数(LAVI)以及LVEF。在彩色血流多普勒和组织多普勒中,测量E/A比值(E波,左室充盈早期;A波,左室充盈晚期)、等容弛豫时间(IVRT)、二尖瓣血流减速时间(DT)、三尖瓣反流峰值速度(TRPV)和E/e′比值(e′,在二尖瓣环的间隔和侧边测量的平均速度)。

常规超声检查后,在四腔、两腔、三腔切面,及左室短轴切面的二尖瓣、乳头肌、心尖水平获得标准二维图像,每个平面留取3个心动周期的动态图像,进行二维STE分析以评估左室功能。通过计算得到的整体纵向应变(GLS)和整体径向应变(GRS)来评估左室收缩功能。

1.4 建立列线图根据美国超声心动图学会和欧洲心血管成像协会的指南建议[10],当患者满足以下标准中≥3项时诊断为LVDD:间隔侧e′<7 cm/s或侧壁侧e′<10 cm/s,平均E/e′>14,TRPV>2.8 m/s,以及LAVI>34 ml/m2。我们根据超声心动图检查结果将训练队列患者分为LVDD组132例和no-LVDD组237例。通过多因素分析筛选与LVDD有关的独立影响因素来建立列线图模型,以预测MS患者心功能减退的风险。分别基于训练队列和验证队列数据对模型的性能进行内部和外部验证。

1.5 统计学方法所有统计分析均使用SPSS 22.0软件和R软件包(V4.1.3)进行。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示,采用独立样本t检验,非正态分布的以中位数(四分位区间)表示,采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数(%)表示,采用χ2检验比较。P<0.05为差异有统计学意义。利用多因素Logistic回归筛选与LVDD相关的独立影响因素,并计算每个因素的比值比(OR)95%置信区间(CI)用于建立列线图模型。在模型验证方面,通过受试者工作特征(ROC)曲线以及校准曲线来分析模型的区分度和校准度,并使用ROC曲线下面积(AUC)和Hosmer-Lemeshow 检验来计算模型区分度和校准度的统计值。利用决策曲线分析(DCA)评估列线图的临床适用性。最后,通过将训练过的模型应用于验证队列来外部验证列线图的区分度、校准度和临床适用性。

2 结果

2.1 患者基线资料比较LVDD组的腰围、收缩压、合并症数量(高血压、糖尿病、脂肪肝)、HbA1c和LDL-C显著高于no-LVDD组,差异均有统计学意义(P<0.05),其余指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 LVDD组与no-LVDD组患者临床资料比较

2.2 患者超声指标比较除了用于诊断LVDD的指标外(间隔侧e′、侧壁侧e′、平均E/e′、TRPV、LAVI),与no-LVDD组相比,LVDD组患者仅GLS显著低于no-LVDD组,差异有统计学意义(P<0.05),其余指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 LVDD组与no-LVDD组患者超声指标比较

2.3 MS患者发生心功能减退的独立影响因素将上述组间比较存在统计学差异的6项指标纳入进一步的多因素Logistic回归分析,结果发现,腰围增粗、合并症数量增加、HbA1c升高、GLS降低是MS患者发生心功能减退的独立影响因素 (P<0.05)。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析MS患者进展为LVDD的独立影响因素

2.4 各指标预测心功能减退的准确性分析ROC曲线结果显示,GLS、腰围、合并症数量及HbA1c预测心功能减退的AUC分别为0.662、0.632、0.561及0.635,准确性均有限(均<0.70),无法独立预测MS患者心功能减退。见图1。

图1 各影响因素预测MS患者发生心功能减退的ROC曲线

2.5 列线图的建立构建了一个基于腰围、合并症数量、HbA1c、GLS的列线图预测模型。见图2。

图2 预测MS患者心功能减退风险的列线图

2.6 列线图的验证ROC曲线发现,该模型具有良好的区分度(AUC:0.910,95%CI:0.884～0.932)。Hosmer-Lemeshow 检验校准图提示该列线图预测心功能减退的概率与实际发生率的一致性较好(χ2=5.261,P=0.729 ),见图3a、b。外部验证中,列线图同样显示出良好的区分度(AUC: 0.745, 95%CI: 0.867～0.950)和一致性(χ2=6.142,P=0.434),见图3c、d。DCA曲线结果亦显示该列线图在训练和验证队列中均具有良好的净收益,见图4。

图3 列线图预测LVDD性能的验证 a、b:内部验证;c、d:外部验证

图4 DCA曲线验证列线图的净收益表现 a:训练队列;b:验证队列

3 讨论

积极开展早期干预可显著降低MS患者心血管疾病的发病率和死亡率。心功能减退的早期临床诊断为LVDD,但部分LVDD患者已存在不可逆的心肌损害。STE虽可早于LVDD发现亚临床的心肌损害,但仅凭STE难以客观、精准地进行预测,为此,本研究综合分析了MS患者的STE参数、一般基线资料及常规超声指标,发现腰围、合并症数量、HbA1c、GLS是MS患者进展为LVDD的独立影响因素。基于这4个因素建立的列线图模型可以预测MS患者心功能减退的风险。列线图提供的风险值指标可为临床实施早期干预提供参考,此外,客观的风险值又可进一步提高患者的依从性,从而有望延缓甚至阻止MS患者的心功能进一步减退。

MS患者心肌细胞的能量代谢与钙循环可能受到损害,从而导致心肌细胞舒张功能的减弱[11, 12]。另一方面,代谢失调所诱发的氧化应激和慢性炎症反应也可能导致心肌细胞重塑[13, 14]。同时,肥胖患者心脏附近脂肪的沉积也可能降低心肌顺应性[15]。这些因素共同导致心功能的减退。尽管LVDD被认为是代谢综合征患者心功能减退的最早指标,但在此阶段部分患者的心肌已遭受不可逆的损伤,而临床干预只能在一定程度上延缓心肌重构的进程,无法完全逆转心室舒张功能的减弱[6]。有研究提出,在LVDD发生之前实施干预可能更有效地延缓甚至逆转心功能的减退[16]。在这一背景下,STE由于能更为敏感地发现心肌运动异常,从而被提出可以早于LVDD发现心肌损伤[17]。本研究结果进一步支持这一观点,并发现GLS降低能预测MS患者心功能减退风险。然而,仅依靠GLS指标预测心功能减退的准确性有限,ROC曲线的AUC仅为0.662。因此,本研究构建了一个包含GLS的列线图预测模型,显著提高了预测MS患者心功能减退风险的准确性(列线图的AUC为0.910)。该模型有望用于筛选高风险MS患者,提前在LVDD发生前实施干预措施,从而延缓甚至阻止LVDD的发生。

除了GLS,本研究构建的列线图还包含腰围、合并症数量及HbA1c这三项临床指标,这些指标均为心功能减退预测的常见因素[18, 19]。列线图根据每个变量的OR值分配对应的分数,可以通过计算4个变量的总分来评估MS患者心功能减退的风险。经验证,该列线图在预测心功能减退方面表现出良好的区分和校准能力,与Chen、Xia等开发的用于T2DM和非酒精性脂肪肝患者心功能减退风险的列线图具有相似的准确性[20, 21]。同时DCA也证实了该列线图在临床应用中具有净收益,表明其在临床决策方面具有良好的应用价值。临床医师可通过计算列线图中各项指标对应的分数评估该患者心功能减退的风险。以一位腰围为110 cm、患有两种合并症、HbA1c为9%以及GLS为18%的MS患者为例,其总得分约为160分,表明该患者心功能减退的风险为70%。这意味着即使该患者目前的舒张功能正常,仍然存在较高的心功能减退风险,建议积极进行早期干预。借助列线图评分,临床医生能够每年动态评估患者发生心功能减退的风险,并有助于提高患者的治疗依从性与积极性。

本研究存在一些局限性。首先,由于本研究为回顾性设计,我们并未获得患者的随访信息,因此无法预测心功能减退发生的时间。其次,在研究对象的选择上,仅纳入了来院就诊的MS患者,这可能导致研究对象的健康状况存在选择偏倚。为了改进这些局限,我们计划在未来的研究中采用前瞻性设计,并延长随访时间,以探讨可预测病程进展时间的预测模型。同时,我们也将考虑增加反映心肌早期损伤的生物学指标,以进一步完善该列线图。

总之,通过综合腰围、合并症数量、HbA1c和GLS这四项指标,我们建立了一个列线图模型以客观预测MS患者心功能减退的风险。这一模型对于指导MS患者心功能减退的临床防治具有重要意义,同时有助于提高患者的治疗依从性。