乐 婷,杨 勇,肖 娈,商媛媛

(华北石油管理局总医院麻醉科,河北 任丘 062552)

肺癌是危害人类健康和生命的恶性肿瘤之一,其发病率和病死率一直是不容忽视的问题[1]。与传统的开胸手术比较,电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery,VATS)可减少手术创伤,缩短手术时间和麻醉时间,降低心肺并发症发生率[2-3]。随着VATS的应用越来越广泛,术后疼痛仍然是VATS术后最常见的临床问题之一,也是阻碍患者快速康复的关键因素[4-6]。在一项对接受VATS治疗的375例患者的研究中显示,在术后3 d内使用当前常规术后镇痛方案进行疼痛数值评价量表(numerical rating scale,NRS)评估时,80%患者NRS评分≥3[7]。超前镇痛的定义是阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导的一种镇痛治疗方法,在围手术期通过减少有害刺激引发的信号传入所导致的外周和中枢的敏感化,从而达到创伤后镇痛和减少镇痛药用量的目的。一些研究也证实了超前镇痛对VATS的有效性,但涉及的病例和疾病数量相对较少[8-9]。超前镇痛在缓解VATS术后疼痛和减少镇痛药的不良反应(特别是与阿片类药物相关的不良反应)方面的有效性尚未确定。此外,一些肿瘤患者往往会经历不同程度的免疫功能障碍。事实上,许多类型的肿瘤细胞都可以释放一些细胞因子可通过血液诱导全身免疫抑制[10]。手术应激反应和麻醉中常用的阿片类药物也会抑制免疫功能,甚至可能导致术后感染和败血症[11]。对于一些免疫功能障碍患者的最佳麻醉和镇痛方法仍然缺乏数据。本研究旨在通过一项前瞻性的临床研究,探讨羟考酮镇痛方案在缓解VATS术后疼痛及免疫功能方面的临床应用价值。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2021年6月—2022年1月华北石油管理局总医院美国麻醉师协会分级Ⅰ～Ⅱ级拟在全身麻醉下接受VATS的患者80例。纳入标准:①拟在全身麻醉下行VATS肺结节切除术;②美国麻醉师协会Ⅰ～Ⅱ级;③年龄18～70岁。排除标准:①体重指数(body mass index,BMI)>35;②全身慢性炎症性疾病;③各类急慢性病理性疼痛;④严重精神障碍交流不畅者。研究流程图见图1。2组性别、年龄、BMI差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

图1 研究流程图

本研究经医院伦理委员会批准通过(伦理号2021057)。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2麻醉及镇痛方案 术前禁食水。患者进入手术室后,建立外周静脉通路,进行常规心电图监护。局部麻醉下进行左桡动脉穿刺和置管以监测有创血压。通过咪达唑仑0.02 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg和顺式阿曲库铵0.15 mg/kg等进行诱导麻醉。气管插管后进行机械通气。麻醉维持:静脉恒速泵输注瑞芬太尼0.1～0.3 μg·kg-1·min-1、靶控输注异丙酚(血清靶浓度2.5～3.0 mg/L)和间断增加顺式阿曲库铵以维持肌肉松弛。超前镇痛方法:试验组在麻醉诱导前15 min给予帕瑞昔布钠40 mg静脉注射,同时给予羟考酮0.1 mg/kg静脉注射。对照组在麻醉诱导前15 min给予帕瑞昔布钠40 mg静脉注射,同时给予生理盐水0.1 mg/kg静脉注射。2组均在手术结束时接受1%罗哌卡因切口浸润麻醉。

1.3观察指标 ①分别于术后30 min、12 h及24 h根据疼痛视觉模拟评分(visual analogue score,VAS)评估患者疼痛情况,评分标准:0～10分,0分:无痛;≤3分:有轻微的疼痛,患者能忍受;4～6分:患者疼痛并影响睡眠,尚能忍受;7～10分:患者有强烈的疼痛,疼痛难忍。②记录镇痛相关不良事件(恶心、呕吐、呼吸抑制、醒时躁动)发生率、术后肺部炎症发生率、术后觉醒时间(从手术结束到意识恢复)和住院时间等。④在术后6 h、12 h、24 h采集静脉血,检验CD4+、CD8+水平,并计算CD4+/CD8+比值;通过酶联免疫吸附试验血液试验测定血清TNF-α和CRP浓度。根据逆转录-聚合酶链反应分析术前和术后15～30 min c-Fos基因的转录水平(引物序列:正向 3′-AGTTCATCCTGGCAGCTCAC-5′;反向3′-TGCTGCTGATGCTCTTGACA-5′;204 bp)。

1.4统计学方法 应用SPSS21.0及GraphPad Prism 8.0.1统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验、配对t检验和重复测量的方差分析。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组VAS评分比较 随时间延长,2组内脏痛和切口痛VAS评分均呈逐渐升高趋势,试验组内脏痛和切口痛VAS评分小于对照组,组间、时点间、组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组VAS评分比较

2.22组不良事件、肺部炎症、觉醒时间、住院时间比较 试验组术后恶心、醒时躁动小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),2组术后呕吐发生率、肺部炎症发生率、觉醒时间及住院时间差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组术后不良事件发生率、肺部炎症发生率、觉醒时间、住院时间比较

2.32组免疫功能指标比较 随时间延长,2组CD4+水平均呈逐渐降低趋势,试验组降低幅度小于对照组,组间、时点间、组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。随时间延长,2组CD8+水平变化不明显,试验组CD8+水平低于对照组,组间、时点间、组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。随时间延长,2组CD4+/CD8+比值均呈逐渐升高趋势,试验组CD4+/CD8+比值大于对照组,组间、时点间、组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值比较

2.42组疼痛相关应激蛋白表达比较 随时间延长,2组TNF-α、CRP水平均呈逐渐升高趋势,试验组TNF-α、CRP水平低于对照组,组间、时点间、组间·时点间交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。术前,2组c-Fos mRNA水平差异无统计学意义(P>0.05);术后15～30 min,2组血清c-Fos mRNA水平显著高于术前,试验组血清c-Fos mRNA水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表5 2组血清TNF-α、CRP水平比较

表6 2组血清c-Fos mRNA水平比较

3 讨 论

目前在临床实践中围手术期疼痛管理的目标大多是减轻患者疼痛,缩短住院时间,以便术后快速康复。VATS后的剧烈疼痛对患者身体及生活质量有相当大的影响,胸部活动受限,害怕咳嗽、咳痰、深呼吸和翻身等,甚至还有可能导致肺不张和肺部感染等并发症。此外,剧烈疼痛也会引起应激反应发生及儿茶酚胺或其他物质的分泌增加,导致脉搏、呼吸、血压、血糖和耗氧量的增加,这些情况会干扰患者自身的内环境稳定性,导致免疫功能下降,影响患者身体康复。因此,有效的围手术期疼痛管理对于VATS术后患者至关重要。超前镇痛旨在减少手术刺激引起的疼痛敏感化。超前镇痛的有效性是通过其缓解术后疼痛或减少使用镇痛药的作用来衡量的[12]。目前,尚有几种药物和一些干预措施可有效的达到预防性镇痛的目的,这些措施能有效减少痛觉感受器的激活,抑制疼痛神经递质的产生和活动,减少术后阿片类药物的使用及相关不良反应的发生[13-14]。

近年来,随着对c-Fos蛋白的深入研究发现,c-Fos蛋白可通过控制炎症和细胞凋亡来影响许多疾病的发生和发展。c-Fos是即时早期反应基因,它本身含有一个拉伸敏感启动子序列,可在生理状态下呈现低水平表达[15]。该基因可在机械应激和其他条件刺激下快速高表达,这与基因转录,凋亡或增殖过程有关。目前,c-Fos蛋白在细胞生命活动中取得了重要进展,特别是在各种应激反应刺激的c-Fos蛋白表达与某些疾病之间的相关性方面[16]。本研究结果显示,术后15～30 min,试验组c-Fos mRNA水平显著低于对照组,这也进一步显示了羟考酮超前镇痛可减少VATS患者术后疼痛应激相关蛋白的表达,减少炎症反应的发生。同样,应用TNF-α以及CRP来反映VATS患者术后的应激反应,虽然TNF-α的作用对于试验组及对照组差异无统计学意义(P>0.05),但对照组TNF-α水平在术后各时间点均高于试验组;但是CRP的作用是有意义的,试验组CRP水平术后各时间点均低于对照组,显示出羟考酮超前镇痛对术后疼痛应激的有利作用。

此外,淋巴细胞是免疫网络中最重要的组成部分,执行非特异性和特异性的免疫任务,这对肿瘤的监测至关重要。手术创伤不仅可引发全身炎症反应还可影响术后全身的免疫功能,与术后自然杀伤细胞和T淋巴细胞亚群的数量和活性的持续减少有关,而对于癌症患者,这种术后免疫抑制可能会增加肿瘤复发、进展和转移的风险[17]。微创手术有助于维持免疫功能,可降低术后感染发生率,缩短术后住院时间,降低长期肿瘤复发风险,提高长期生存率[18-19]。但目前尚不清楚超前镇痛与VATS术后免疫功能的关系。本研究结果显示,试验组血清CD4+水平明显高于对照组,血清CD8+水平明显低于对照组,说明羟考酮用于VATS患者的超前镇痛可降低损伤后炎症反应对患者术后的免疫抑制的能力,这一发现或对于肺结节患者早期肺癌发展产生有益影响。

综上所述,羟考酮超前镇痛可调节VATS患者术后疼痛应激反应蛋白水平,降低炎症反应,减少术后合并症,同时还可对患者术后免疫抑制产生积极影响。但对于羟考酮的临床不良反应有待进一步大规模、多中心的临床试验验证。