王婷婷,郭 华,耿 宝,范雪爱

(河北省邢台市第三医院新生儿科,河北 邢台 054000)

机械通气是控制和改善新生儿呼吸衰竭的重要手段,在呼吸机的辅助下维系机体正常的气道通畅、优化通气氧合,避免缺氧和二氧化碳蓄积,挽救新生儿生命,但机械通气后会出现渗透性肺水肿、透明膜及炎性因子浸润等病理改变,诱导肺损伤不可逆损伤,即呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)[1-3]。流行病学显示,新生儿重症加强护理病房(intensive care unit,ICU)的发病率高达3.5%～47%,病死率高达20%～70%,且新生儿病症、体征、影像学等无特异性,肺组织病理样本培养是VAP的金标准,但其取样创伤大、培养时间长,对感染菌和定植菌辨别力弱,无法应用于早期VAP诊断[4-5]。血清指标因检测便捷、检测时效性强等优点,已成为临床预测VAP疾病发生、发展研究的首选标志物,可溶性髓系细胞触发受体1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1,sTREM-1)是免疫球蛋白,可由巨噬细胞和中性粒细胞分泌,且经肺炎支原体等致病菌可作用于TREM受体,促进炎性反应,提高sTREM-1的异常高表达[6],Codina等[7]研究证实,sTREM-1应用于微生物感染类疾病的诊断效能高于常规C反应蛋白和降钙素原等炎性因子。克拉拉细胞分泌蛋白(Clara cell secretory protein,CC16)由非纤毛Clara细胞分泌,具有抗炎、抗纤维化、清除呼吸道有害物质及避免肺表面活性物质降解等生理作用,其在肺损伤中急速高表达,且水平不受血脂、体重、昼夜节律变化及性别等影响[8-9],但其具体与新生儿VAP的研究相对较少,因而为提高临床VAP检出率、降低并发症,本文探讨机械通气与非机械通气新生儿血清sTREM-1、CC16的表达及对与呼吸机相关性肺炎的预测价值。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月—2022年3月本院收治的ICU新生儿183例,根据是否行机械通气,将患儿分成机械通气组(n=138)和非机械通气组(n=45),均为出生<24 h的新生儿,除了机械通气差异外,都进行吸氧、保暖、营养支持等操作,并行抗生素药物疗法。机械通气指征[10]:出现频繁间歇性的呼吸暂停,且常规药物干预无效;血气分析指标急剧恶化;呼吸困难;呼吸窘迫需要肺表面活性物质干预,量化指征:长时间呼吸暂停,血氧分压介于50～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之间,吸入氧浓度60%～70%;二氧化碳分压>60 mmHg,并伴随持续性酸中毒。2组患儿性别、胎龄、体重、分娩方式等差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 机械通气组和非机械通气组基础资料比较

1.2纳入标准和排除标准 纳入标准:①在本院例行产检、分娩的新生儿;②分娩后未发现脏器官严重感染者;③临床资料齐全;④在新生儿ICU治疗;⑤患儿监护人知情同意并签署知情同意书。排除标准:①严重肝、肾功能损伤者;②合并先天性心脏病者;③无法耐受血清标志物检查者;④不配合治疗、资料采集者。

1.3方法

1.3.1机械通气 采用迈瑞医疗SynoVent E3型号呼吸机,本研究采用压力控制模式,具体参数为:吸气峰压15～23 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、呼气末正压 3～6 cmH2O、呼吸频率30～40次/min、吸气时间0.35～0.50 s,吸氧浓度0.21～0.60。

1.3.2血清CC16和sTREM-1检测 分别采集新生儿0 h(气管插管15 min内记为0 h)、48 h、72 h及拔管后48 h股静脉血2 mL(非机械通气组同步时间),德国SIGMA公司3-18KS型号台式高速冷冻离心机,具体参数:3 000 r/min、时间15 min、半径10 cm、温度4 ℃,在-70 ℃保存以备统一检测,Thermo公司 LabServ K3型酶标仪检测不同时间段血清CC16和sTREM-1水平,试剂盒购自上海古朵生物科技有限公司。

1.3.3Apgar评分、血气分析指标 在新生儿入院0 h(气管插管15 min内记为0 h),采集2组患儿血气分析指标,如酸碱度(potential of hydrogen potential of hydrogen,pH)、动脉二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、动脉氧分压(partial pressure of oxygen,PaO2)和血乳酸(lactate,Lac)等。Apgar评分包括肌张力、脉搏、对刺激反应、肤色及呼吸等维度,满分为10分,<7分即存在轻度窒息[11]。

1.4VAP预测 将机械通气组患儿分成VAP组(n=63)和非VAP组(n=75),VAP的判断标准[12]:胸部X线片提示出现新发或进行性肺部浸润;血氧饱和度降低、需氧量增加,或者呼吸机依赖性提高;并满足以下条件3项以上条件,不明因素体温不稳定;呼吸道分泌物改变;能听到啰音或鼾音;异常咳嗽;心搏动异常;白细胞异常。采集患儿基线资料,如性别、出生体重、胎龄、入院日龄、分娩方式、基础疾病、白细胞计数、中性粒细胞比率和C反应蛋白等炎性指标。

1.5统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验;计量资料比较采用t检验和重复测量的方差分析;Logistic回归分析确定VAP发生的影响因素;绘制ROC曲线,分析不同时间段CC16和sTREM-1单独及联合预测对VAP的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1机械通气组和非机械通气组观察指标比较 机械通气组患儿Apgar评分明显低于非机械通气组,Lac明显高于非机械通气组,差异有统计学意义(P<0.05),2组pH、PaCO、PaO2、基础疾病差异无统计学意义(P>0.05),见表2。随时间延长,2组患儿血清CC16水平均呈降低趋势,机械勇气组血清CC16水平低于非机械通气组;2组患儿血清sTREM-1水平均呈先升高后降低趋势,机械勇气组血清sTREM-1水平高于非机械通气组,组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表2 机械通气组与非机械通气组临床资料比较

表3 机械通气组和非机械通气组血清CC16和sTREM-1表达水平比较

2.2VAP组和非VAP组观察指标比较 VAP组Apgar评分低于非VAP组,C反应蛋白高于非VAP组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。随时间延长,2组患儿血清CC16水平均呈降低趋势,VAP组血清CC16水平低于非VAP组;2组患儿血清sTREM-1水平均呈先升高后降低趋势,VAP组血清sTREM-1水平高于非VAP组,组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。

表4 VAP组和非VAP组临床资料比较

表5 VAP组和非VAP组血清CC16和sTREM-1表达水平比较

2.3Logistic回归分析 以是否发生VAP为因变量,以不同时点血清CC16和sTREM-1水平(连续变量)为自变量,进行Logistic回归分析,结果表明,48 h血清CC16、72 h血清CC16、拔管后48 h血清CC16、48 h血清sTREM-1、72 h血清sTREM-1和拔管后48 h血清sTREM-1水平是VAP发生的影响因素,见表6。

表6 Logistic回归分析结果

2.4血清CC16和sTREM-1水平对VAP诊断的预测价值 以血清CC16和sTREM-1作为检验变量,是否发生VAP为状态标量,以敏感度为Y轴,以“1-特异度”为X轴绘制ROC曲线,结果表明,48 h血清CC16的临界值为23.59 μg/L,敏感度为68.25%,特异度为70.67%,AUC为0.814(95%CI:0.726～0.901);72 h血清CC16的临界值为18.89 μg/L,敏感度为71.43%,特异度为58.67%,AUC为0.701(95%CI:0.558～0.844);拔管后48 h血清CC16诊断的临界值为15.67 μg/L,其对应的敏感度为55.56%,特异度为54.67%,AUC为0.516(95%CI:0.384～0.649);48 h血清sTREM-1诊断的临界值为265.19 ng/L,其对应的敏感度为60.32%,特异度为61.33%,AUC为0.755(95%CI:0.653～0.856);72 h血清sTREM-1诊断的临界值为188.09 ng/L,其对应的敏感度为69.84%,特异度为69.33%,AUC为0.801(95%CI:0.709～0.893);拔管后48 h血清sTREM-1诊断的临界值为188.98 ng/L,其对应的敏感度为58.73%,特异度为54.67%,AUC为0.564(95%CI:0.426～0.701)。将回归预测方程作为新变量P,在最佳临界切点时,回归分析敏感度为92.06%,特异度为81.33%,AUC为0.895(95%CI:0.819～0.975)。回归分析诊断VAP的敏感度和特异度显著高于各指标单独检测(P<0.05),见表7和图1。

图1 血清CC16和sTREM-1对VAP预测的单独和回归分析诊断价值

表7 血清CC16和sTREM-1对VAP预测的单独和回归分析诊断价值

3 讨 论

机械通气是新生儿重症监护病房的关键治疗手段,可改善患儿氧合,恢复气道通畅,但其有创,可造成诸多并发症,以VAP最为严重,且低出生体重、插管、胎龄等是VAP的危险因素,一旦发生VAP,不仅增加原发疾病治疗难度,而且还会诱发支气管肺部发育不良等疾病,延长ICU住院时间,增加新生儿病死率,因而早期预测、诊断尤为重要[13-15]。近年来分子生物学和检测技术迅速发展,各种生物学标志物在新生儿早期诊断中发挥重要价值,但具体对sTREM-1和CC16研究相对较少。

VAP是细菌性感染疾病,可诱发机体炎性因子的级联反应,使得C反应蛋白、中心粒细胞等因子水平显著变化,而这些指标的变化可作为临床诊断、评估治疗效果及并发症预测的重要标志物,而常规炎性因子特异度差,无法确诊疾病类型,对临床治疗指导性弱[16-17]。CC16由Clara细胞合成、分泌,主要来源于肺组织,可清除呼吸道中沉积的有毒物质,避免肺表面活性物质降解,Almuntashiri 等[18]荟萃分析,人类CC16基因位于11号染色体p12-q13上,存在多个与过敏和炎症相关的调控基因,且性别、年龄、肥胖、肾功能、昼夜变化和运动等因素调节循环中的CC16水平。CC16不仅可能反映肺部疾病的发病机制,而且可能作为多种肺部疾病的潜在生物标志物和一种有希望的慢性阻塞性肺疾病治疗方法,本研究结果显示,2组血清CC16水平呈逐渐降低趋势,机械通气组患儿血清CC16水平低于非机械通气组,即机械通气可损伤肺组织,大潮气量可减少Clara细胞数量,降低CC16表达水平,而机械通气组本身存在基础疾病,部分患儿肺组织失去正常的通气功能,加重肺损伤;而非机械通气组基础疾病相对较轻,随着肺组织的修复和自然发育,因而CC16降低不显著。

sTREM-1是重要炎症和氧化应激指标,其表达上升可激活MAPK下游炎症信号通路,可提高白细胞介素等效应因子的浓度,促进肺部感染疾病的病症扩散[19-20]。本研究结果显示,2组血清sTREM-1水平呈先升高再降低趋势,机械通气组患儿血清sTREM-1水平高于非机械通气组,提示sTREM-1与肺损伤严重程度密切相关。不同时间段血清CC16和sTREM-1在VAP的发生、发展中异常表达,且ROC曲线表明血清指标在VAP预测评估中有一定的诊断效能,但单一效能均较低。笔者研究将不同时间段血清CC16和sTREM-1进行联合诊断并绘制ROC曲线,联合诊断的敏感度和特异度显著高于单独的诊断效能,且保持较高的特异度。

综上所述,血清CC16和sTREM-1水平在机械通气患儿中异常表达,而机械通气不同时间段血清CC16和sTREM-1可应用于预测VAP的发生,且回归联合诊断效果更佳,值得临床进一步研究。