曹爽， 吴亚， 朱颉， 刘萍， 黄梅淑， 胡佳， 程念， 贾文文

（1.河北省中医院 检验科， 河北 石家庄，050000； 2.河北医科大学附属第四医院 检验科，河北 石家庄 050000； 3.石家庄市第八医院 检验科， 河北 石家庄 050081；4.河北省中医院 脾胃二科， 河北 石家庄 050000）

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，早期大多无明显临床症状，随着疾病进展，可出现胃部胀满不适、疼痛等表现，缺乏特异性临床症状，易与胃溃疡、慢性胃炎等疾病混淆，大多数患者确诊时已处于中晚期[1-2]。对早期胃癌患者而言，手术是重要的治疗手段，但对Ⅱ期及以上临床分期的胃癌患者，化疗对降低癌细胞转移风险具有重要意义。FOLFOX4 化疗方案是临床治疗胃癌的常用化疗方案之一，在灭杀癌细胞、缩小肿瘤体积方面有良好效果，但毒副反应较多，并且可能加重患者的免疫损伤[3]。有文献报道，中医药在减轻肿瘤微环境免疫抑制状态方面具有一定作用[4-5]。四君子汤是临床最常用的益气名方，具有益气、健脾、养胃的功效。健脾养胃方由四君子汤加减而来，具有扶正固本的作用，能够促进癌细胞消散，还可缓解化疗所引起的毒副反应[6]。本研究采用健脾养胃方联合化疗治疗胃癌，旨在观察其对胃癌患者T 细胞亚群、凝血标志物的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年7 月—2021 年12 月在河北省中医院就诊的168 例胃癌患者，按随机数字表法分为对照组和研究组，每组84 例。纳入标准：①西医标准：符合《外科学》[7]的胃癌相关诊断标准，且经病理组织学检查证实。②中医标准：符合《中药新药临床研究指导原则》[8]的脾胃虚弱证；主症：胃纳差、乏力；次症：便溏、面色苍白；舌脉：舌淡、舌苔薄白、脉象细沉。③可耐受化疗。④预计生存期＞ 6 个月。⑤接受胃癌切除术。⑥患者或家属签署知情同意书。排除标准：①合并活动性感染；②合并肾衰竭、心脏病或其他重症疾病；③未按计划接受治疗；④对实验药物过敏；⑤合并其他恶性肿瘤。两组的性别构成、年龄、体质量指数、卡氏（Karnofsky Performance Status, KPS）评分、临床分期、病理分型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（批准文号：2019000132 号）。

1.2 方法

两组化疗期间均给予抑酸、止吐、保肝等对症治疗。

1.2.1 对照组 采用FOLFOX4 化疗方案。取130 mg/m2奥沙利铂[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20171064，规格：50 mg] 第1 天静脉滴注2 h；取200 mg 注射用左亚叶酸钙（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20130017，规格：50 mg）第1～5天静脉滴注2 h；取500 mg/m2氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格：0.25 g）第1～5 天静脉滴注。21 d 为1 个治疗周期，并口服安慰剂150 mL/次，2 次/d。连续治疗4 个周期。

1.2.2 研究组 在对照组基础上采用健脾养胃方治疗。组方：黄芪30 g，茯苓15 g，白术15 g，党参15 g，山药20 g，姜半夏10 g，鸡血藤15 g，熟地黄15 g，白花蛇舌草30 g，甘草5 g。每日1 剂，水煎取汁300～400 mL，分早晚2 次服用。连续治疗至化疗周期结束。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 参照《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST》[9]评价两组4 个化疗周期结束后的疗效。治疗后所有病灶完全消失视为完全缓解（complete response, CR）；治疗后基线病灶长径总和缩小≥30%视为部分缓解（partial response, PR）；治疗后基线病灶长径总和缩小＜30%或增加＜20%视为疾病稳定（stable disease, SD）；治疗后基线病灶长径总和增加≥20% 或出现新的病灶视为疾病进展（progressive disease, PD）。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

1.3.2 毒副反应 记录两组胃肠道反应（存在恶心、呕吐、腹胀、腹泻任意一项或多项症状视为发生胃肠道反应）、肾毒性（存在血清肌酐、血尿素氮任意一项或多项指标异常升高视为发生肾毒性）、骨髓抑制（存在白细胞、血红蛋白、血小板计数任意一项或多项指标异常降低视为发生骨髓抑制）、神经毒性（存在四肢麻木、肌肉痉挛、感觉异常任意一项或多项症状视为发生神经毒性）发生情况。

1.3.3 T细胞亚群 采集两组治疗前、化疗4 个周期后空腹静脉血4 mL，采用FACSCalibur 流式细胞仪（美国BD 公司）测定CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+值。

1.3.4 凝血标志物 取待测血液标本，采用ACL TOP700 全自动凝血分析仪（美国IL 公司）测定凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、纤维蛋白原（Fibrinogen, FIB）。

1.3.5 营养状况 取待测血液标本，采用AU5800全自动生化分析仪（美国贝克曼公司）测定两组患者的前白蛋白、总蛋白水平，采用CAL8000 血液分析流水线（深圳迈瑞公司）测定两组患者的血红蛋白水平。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；等级资料以频数表示，比较用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组治疗总有效率比较，差异有统学意义（P＜0.05），研究组总有效率高于对照组。见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n =84，例（%）]

2.2 两组毒副反应比较

两组胃肠道反应、肾毒性发生率比较，经χ2检验，差异均有统计学意义（P＜0.05），研究组胃肠道反应、肾毒性发生率均低于对照组；两组骨髓抑制、神经毒性发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组毒副反应比较 [n =84，例（%）]

2.3 两组T细胞亚群比较

两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+治疗前后差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组CD4+、CD8+治疗前后差值治疗后均小于对照组，CD4+/CD8+治疗前后差值大于对照组。见表4。

表4 两组T细胞亚群比较 （n =84， ±s）

表4 两组T细胞亚群比较 （n =84， ±s）

组别CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+治疗前34.52±2.78 34.60±2.94 0.181 0.856治疗前26.22±2.75 25.91±2.63 0.747 0.456治疗后32.53±2.86 31.06±3.02 3.239 0.001治疗后27.05±2.96 29.54±2.87 5.535 0.000差值0.83±0.26 3.63±0.84 29.185 0.000治疗前1.33±0.36 1.32±0.38 0.175 0.861研究组对照组t 值P 值差值1.99±0.42 3.54±0.78 16.036 0.000治疗后1.05±0.31 1.27±0.29 4.750 0.000差值0.28±0.08 0.05±0.02 25.563 0.000

2.4 两组凝血标志物比较

两组PT、APTT、FIB 治疗前后差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P＜0.05），研究组PT、APTT、FIB 治疗前后差值均大于对照组。见表5。

表5 两组凝血标志物比较 （n =84， ±s）

表5 两组凝血标志物比较 （n =84， ±s）

组别PT/s APTT/s FIB/（g/L）治疗前10.42±0.91 10.58±0.89 1.152 0.251治疗前24.92±2.94 25.18±3.13 0.555 0.580治疗后12.03±0.84 10.92±0.93 8.118 0.000治疗后29.76±3.26 26.03±3.42 7.235 0.000差值4.84±0.96 0.85±0.24 36.955 0.000治疗前5.02±0.76 5.13±0.85 0.884 0.378研究组对照组t 值P 值差值1.61±0.41 0.34±0.10 27.581 0.000治疗后3.58±0.87 4.97±0.96 9.833 0.000差值1.44±0.39 0.16±0.06 29.731 0.000

2.5 两组营养状况比较

两组血红蛋白、前白蛋白、总蛋白治疗前后差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P＜0.05）；研究组血红蛋白、前白蛋白、总蛋白治疗前后差值均小于对照组。见表6。

表6 两组营养状况比较 （n =84， g/L， ±s）

表6 两组营养状况比较 （n =84， g/L， ±s）

组别血红蛋白前白蛋白总蛋白差值1.77±0.58 8.72±2.04 30.034 0.000差值0.01±0.01 0.07±0.02 24.593 0.000治疗后112.76±14.36 106.35±12.83 3.051 0.003治疗前0.39±0.05 0.40±0.07 1.065 0.288治疗后0.38±0.06 0.33±0.05 5.867 0.000研究组对照组t 值P 值治疗前114.53±15.42 115.07±14.86 0.231 0.818治疗前56.48±7.29 56.93±7.52 0.394 0.694治疗后55.93±6.89 51.36±6.71 4.355 0.000差值0.55±0.12 5.57±1.14 40.137 0.000

3 讨论

目前，FOLFOX4 化疗方案是胃癌患者的主要化疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶。其中，奥沙利铂能够产生烷化结合物，对增生活跃的癌细胞DNA 产生作用，形成链内和链间交联，阻止癌细胞DNA 合成与复制，发挥抗肿瘤作用[10-11]；亚叶酸钙能够解离与二氢叶酸还原酶结合的免疫抑制剂，加速免疫抑制剂从细胞内排出，减轻免疫抑制剂对正常细胞的损害，恢复正常细胞功能[12]；氟尿嘧啶进入机体后可活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶与细胞DNA 合成，减缓肿瘤细胞增殖[13]。中医学认为，胃癌属“胃脘痛”“癥瘕”等范畴，患者由于饮食不节、湿热外感、情志失调等因素导致机体阴阳失调，损害脏腑功能，致使癌毒积聚而发病[14]。肝肾虚损、脾胃失调是胃癌发生的主要病机。而手术及化疗也损伤机体正常组织与细胞，耗伤气血，进一步加重虚症，影响治疗效果。本研究将健脾养胃方联合治疗胃癌患者结果显示，4 个化疗周期结束后，研究组治疗总有效率较对照组更高。健脾养胃方中黄芪为君药，具有补脾养胃、固摄正气之效；茯苓、白术、党参、山药、熟地黄为臣药，茯苓与白术具有健脾化湿之效，白术与党参合用可起到气血双补的效果，山药、熟地黄可补益脾肾、补血填精；鸡血藤能够活血通络、补血养血；白花蛇舌草具有清热解毒、抗癌的功效；姜半夏可消肿散结、燥湿化痰，促进癌毒消散；甘草可健脾益气、调和药性。全方共奏补脾益胃、抗癌之功[15-16]。现代药理研究表明，黄芪中的黄芪多糖可促进人体脾内浆细胞增生，增加抗体合成，增强体液免疫功能，发挥抗击癌症的作用；茯苓中的羧甲基多糖、次聚糖具有明显抗癌活性，可激活杀伤肿瘤细胞，起到抗肿瘤效果。健脾养胃方与化疗药物通过不同机制作用于肿瘤病灶，发挥协同作用，提高临床疗效。

化疗药物能够灭杀癌细胞，也可破坏人体正常细胞，导致患者出现恶心、呕吐、便秘、肾毒性等毒副反应，致使患者食欲降低或厌食，影响机体营养状况[17]。本研究观察患者的毒副反应及营养状况发现，研究组血红蛋白、前白蛋白、总蛋白治疗前后差值小于对照组，表明联合治疗方案可减少胃癌患者的毒副反应，维持机体营养状况。黄芪对受损的胃黏膜具有轻微修复作用，还可促进消化液分泌，增强胃肠道功能，减轻恶心、呕吐等消化道症状，同时能够改善患者食欲，确保患者能够摄取充足的营养；此外，黄芪还可调节脂质代谢，促进水钠排出，发挥一定肾保护功能[18]。茯苓主要含有β-茯苓聚糖、茯苓素等多种化学成分，具有调节胃肠功能、保肝等多种药理作用。白术具有明显胃肠保护作用，能够减轻刺激物对胃肠黏膜的损害。诸药联用能有效减轻胃癌患者化疗毒副反应，改善营养状况。

胃癌的发生及进展与机体免疫功能密切相关。相关研究指出，细胞免疫损伤是胃癌发生的病理基础，当机体细胞免疫低下时，机体发生癌变的风险较高，且可提高肿瘤转移概率[19]。T 淋巴细胞亚群在肿瘤免疫中占据重要地位，其中CD4+为辅助性T 细胞，具有上调免疫功能作用，CD8+为抑制性T 细胞，具有负向免疫调节作用，两者能够准确反应机体免疫状况。本研究中，研究组CD4+、CD8+治疗前后差值小于对照组，CD4+/CD8+治疗前后差值大于对照组，提示健脾养胃方联合化疗可有效减轻患者免疫损伤。黄芪中含有黄芪多糖、多种氨基酸、锌等营养物质，能够作用于人体免疫系统，提升机体免疫功能。党参能够促进神经系统兴奋，增强机体抵抗力。白术具有增强白细胞吞噬病原微生物的能力，可增强人体免疫力。

研究指出，肿瘤患者多存在高凝状态或纤溶亢进等凝血功能异常，与肿瘤细胞侵袭、转移密切相关[20]。FIB 是一种由肝细胞所产生的凝血因子，被降解后可产生纤维蛋白，参与肿瘤细胞的增殖、浸润与转移。本研究治疗后，研究组PT、APTT、FIB 治疗前后差值大于对照组，表明联合治疗方案可改善患者凝血功能，其原因主要是由于健脾养胃方中鸡血藤富含大豆黄素、樱黄素、异甘草素等，可增加机体血细胞，升高血红蛋白水平；同时，其还具有抗血小板聚集、扩张血管、改善血液循环作用，有效减轻患者机体高凝状态。

综上所述，健脾养胃方联合化疗在胃癌患者中疗效显著，有助于维持患者机体免疫力及营养状况，改善凝血功能，减少毒副反应，值得临床推广。