代德柱 时 谨 宋旭东 吴 旭 陶国全

PMAIP1是由54个氨基酸和一个BH3结构域(Bcl-2 homologous domain 3, BH3)构成,属于Bcl-2 蛋白家族中的促凋亡亚家族成员。Bcl-2蛋白家族在细胞的凋亡过程中发挥着重要的作用,目前的研究已发现多种Bcl-2家族同源蛋白。其蛋白家族中的成员可以发挥促进凋亡或抑制凋亡的作用[1]。由于PMAIP1仅具有一种 Bcl-2 同源结构域,即 BH-3结构域,故又被称为 BH3-only 蛋白[2]。此外,在细胞的凋亡过程中PMAIP1可以调节Bcl-2的表达,进而影响细胞凋亡的过程[3]。PMAIP1本身具有的相关特性使其成为了肿瘤发生、发展的重要参与者及假定的化学治疗靶点。已有研究表明PMAIP1是诱导凋亡的关键调节因子,该基因通过上调或下调进而影响恶性肿瘤的发生与发展,如胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌等都受到PMAIP1的调控[4]。PMAIP1本身对细胞凋亡的影响可能很小,但其可以与细胞凋亡途径中的有关蛋白质发生相互作用,从而在细胞凋亡的过程发挥重要的作用,这也突出了PMAIP1在某些癌症的发病机制和治疗中的重要性。

一、结构与部分致变因素

2000年,Oda等[5]证实了PMAIP1属于Bcl-2家族中的促凋亡成员。PMAIP1基因定位于18号染色体长臂q21.32,长4301bp,其包含3个外显子,2个内含子以及3个剪接变异体,编码全长为54个氨基酸的蛋白以及一个BH3结构域转录本。

PMAIP1基因的表达受各种外部因素影响。例如,已有研究证明5-阿扎胞苷诱导PMAIP1引发急性髓系白血病细胞发生Venetoclax介导的细胞凋亡,该实验通过转录诱导BH3-only促凋亡蛋白PMAIP1,这种诱导在治疗数小时内发生,并由综合应激反应通路介导,PMAIP1敲除证实了其在驱动 Venetoclax 和 5-阿扎胞苷协同作用中的主要作用[6]。……