尹萌萌 刘爱国

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是一种恶性胚胎性肿瘤,起源于周围交感神经节,30%发生在肾上腺髓质内,70%发生在脊髓、颈部、胸部、腹部或骨盆神经组织内,常见于婴儿和5岁以下儿童[1]。NB以血液转移为特点,预后欠佳,总体生存率仅有40%,高危型患儿5年生存率<10%,10年生存率<2%,占儿童癌症总病死率的10%～15%[2]。NB具有高度异质性,遗传物质在克隆中不断获得突变,从而导致肿瘤进展及耐药等。

microRNAs(miRNAs)是一组长度为19～22个核苷酸的小非编码RNA,可在转录水平上同时调控多个基因表达。研究已发现2000余种miRNAs的生物功能,可调控60%的人类蛋白质编码基因,影响细胞的分化、凋亡。miRNAs功能失调(上调/抑制)会导致肿瘤细胞发生、侵袭、转移或耐药等[3]。因此,miRNAs在肿瘤诊断、预后和治疗方面具有巨大的影响力。

早期神经嵴发育组织中富含多类miRNAs,在神经嵴细胞(neural crest cells,NCCs)内发挥其作用。在发育过程中,miRNAs微调蛋白水平,有助于调节NCCs的诱导、分化和迁移,以及交感肾上腺系上皮细胞向间充质细胞转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)。EMT失调在NCCs异常分化为NB的过程中发挥关键作用。NB的临床特点与遗传物质改变密切相关。例如,研究发现一组肿瘤生长/抑制因子(LET-7、miRNA-101、miRNA-202、miRNA-9、miRNA-34a、miRNA-340、miRNA-184和miRNA-335)在NB的发生过程中会发生一系列表观遗传学改变(异常DNA甲基化或组蛋白修饰)[4]。根据miRNAs对NB的作用分为致癌性miRNAs(oncomiRNAs),转移相关性miRNAs(metastamiRNAs)和抑癌性miRNAs(TSmiRNAs),详见表1[5]。

一、miRNAs对NB发生、侵袭、转移的促进作用

oncomiRNAs和metastamiRNAs在NB发生、进展及转移方面起到重要的驱动作用。例如,oncomiRNA-558可以通过促进乙酰肝素酶、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因的反式激活和蛋白翻译,刺激AGO2和eIF4E蛋白依赖的HIF-2α表达,促进NB生长、侵袭和转移。同样,miRNA-451也通过抑制巨噬细胞分泌抑制因子,促进NB的生长和浸润[6]。miRNA-1303通过……